分子病理学绪论.ppt
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- 分子病 理学 绪论
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1、分子病理学绪论PathologyWhat are the specific changes in function and structure that characterize each disease?Level A.Naked eye level:gross changes in diseased organs.-Organ pathologyLevel B.Light microscopic level:in histological and cytological level.-Cellular pathology Level C.Electron-microscopic(EM)le
2、vel:in the ultrastructure(cellular organelles).-Ultrastructural pathologyLevel D.Molecular level:inspect aberrant in DNA,RNA,and protein.-Molecular Pathology Level E.Computer network -Information on pathology 病理学的发展历程病理学的发展历程器官病理学器官病理学 1761年年 意大利意大利Padua大学的大学的Margani医医生通过大量尸检,详细记录肉眼变化,生通过大量尸检,详细记录肉眼
3、变化,提出器官病理学概念。提出器官病理学概念。细胞病理学细胞病理学 19世纪中叶,应用光学显微镜世纪中叶,应用光学显微镜研究正常和病变细胞的形态变研究正常和病变细胞的形态变化,德国病理学家化,德国病理学家Virchow创创立了细胞病理学,其巨著在立了细胞病理学,其巨著在1858年出版,至今仍产生影响。年出版,至今仍产生影响。病理学的发展历程病理学的发展历程超微病理学超微病理学 用电子显微镜观察用电子显微镜观察病变细胞的超微结病变细胞的超微结构变化。构变化。病理学的发展历程病理学的发展历程分子病理学分子病理学(molecular pathology)(molecular pathology)是在
4、蛋白质和核酸水平,应用是在蛋白质和核酸水平,应用分子生分子生物学技术物学技术研究疾病发生发展过程中的一个研究疾病发生发展过程中的一个病理学分支学科。病理学分支学科。病理学的发展历程病理学的发展历程1.1.水、无机盐、碳水化合物和寡核苷酸等的小水、无机盐、碳水化合物和寡核苷酸等的小分子,分子量一般小于分子,分子量一般小于500D;500D;2.2.生物大分子,体内最重要的生物大分子即蛋生物大分子,体内最重要的生物大分子即蛋白质和核酸,它们是生命体结构和功能的核白质和核酸,它们是生命体结构和功能的核心物质。心物质。是通过对蛋白质和核酸等生物大分子的是通过对蛋白质和核酸等生物大分子的结构、功能及其相
5、互作用等规律的研究来阐结构、功能及其相互作用等规律的研究来阐明生命的分子基础,从而探索生命和疾病乃明生命的分子基础,从而探索生命和疾病乃至生与死的奥秘。至生与死的奥秘。病理学与分子病理学的任务病理学与分子病理学的任务分子病理学任务分子病理学任务 在研究生命现象的分子基础上,探索疾病在研究生命现象的分子基础上,探索疾病状态及其愈复过程中出现的细胞生物学与分状态及其愈复过程中出现的细胞生物学与分子生物学现象。解释以前不能解释的病理现子生物学现象。解释以前不能解释的病理现象。象。病理学与分子病理学的任务病理学与分子病理学的任务病理学任务病理学任务 (1)研究疾病的原因(病因学)研究疾病的原因(病因学
6、)(2)探索疾病的发生机制)探索疾病的发生机制 (3)描述疾病发生发展过程中可见的形态学)描述疾病发生发展过程中可见的形态学研究研究 (4)揭示各种疾病所引起的功能异常)揭示各种疾病所引起的功能异常疯牛病疯牛病 克克罗伊罗伊茨费尔德茨费尔德雅各布雅各布氏症(简称克雅氏症)氏症(简称克雅氏症)即即牛脑海绵状病牛脑海绵状病,1986年年11月将该病定名月将该病定名为为BSE,首次在,首次在英国英国报刊上报道。报刊上报道。随后由于随后由于英国英国BSE感染牛或肉骨粉的出口,将该病传给感染牛或肉骨粉的出口,将该病传给其他国家。至其他国家。至2001年年1月,已有月,已有英国英国、爱尔兰、爱尔兰、葡萄牙
7、、瑞士、法国、葡萄牙、瑞士、法国、比利时比利时、丹麦、德国、丹麦、德国、卢森堡、荷兰、西班牙、列支敦士登、意大利、卢森堡、荷兰、西班牙、列支敦士登、意大利、加拿大、日本等加拿大、日本等15个国家发生过个国家发生过BSE。阿曼、。阿曼、福克兰群岛等国家仅在进口牛中发生过福克兰群岛等国家仅在进口牛中发生过BSE。曾认为是由慢性病毒感染所致的传染性疾病。曾认为是由慢性病毒感染所致的传染性疾病。典型临床症状为出现痴呆或神经错乱,视觉模典型临床症状为出现痴呆或神经错乱,视觉模糊,平衡障碍,糊,平衡障碍,肌肉收缩肌肉收缩等。病人最终因等。病人最终因精神精神错乱错乱而死亡。而死亡。朊病毒(朊病毒(Piron
8、)的发现)的发现 最早是由最早是由美国加州大学美国加州大学Prusiner等等提出的,在此之前,它曾经有许多不提出的,在此之前,它曾经有许多不同的名称,如非寻常病毒、慢病毒、同的名称,如非寻常病毒、慢病毒、传染性传染性大脑样变等,多年来的大量实大脑样变等,多年来的大量实验研究表明,它是一组至今不能查到验研究表明,它是一组至今不能查到任何核酸,对各种理化作用具有很强任何核酸,对各种理化作用具有很强抵抗力,传染性极强,分子量在抵抗力,传染性极强,分子量在2.7万万3万的万的蛋白质蛋白质颗粒,它是能在人颗粒,它是能在人和动物中引起可传染性脑病和动物中引起可传染性脑病(TSE)的的一个特殊的病因。一个
9、特殊的病因。认为疯牛病是神经元膜上正常胞质的认为疯牛病是神经元膜上正常胞质的朊蛋白发生异常而导致的一种播散性朊蛋白发生异常而导致的一种播散性海绵状脑病。海绵状脑病。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势病因学研究中的分子问题病因学研究中的分子问题 在基因水平上探讨疾病原因。在基因水平上探讨疾病原因。单基因遗传病:单基因遗传病:即使的单基因遗传病也不仅仅存在单即使的单基因遗传病也不仅仅存在单一基因的损伤。一基因的损伤。家族性高胆固醇血症涉及家族性高胆固醇血症涉及LDL-R、LDL、APOE、APOA、APOB等多种基因等多种基因。多基因多因素疾病:多基因多因素疾病:糖尿病、精神分裂症、哮喘病、糖尿
10、病、精神分裂症、哮喘病、风湿病、恶性肿瘤、关节炎、脑血管病、高血压、风湿病、恶性肿瘤、关节炎、脑血管病、高血压、冠心病等。冠心病等。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势发病机制研究中的分子问题发病机制研究中的分子问题 阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)的基因的基因定位已获成功,为揭示遗传性定位已获成功,为揭示遗传性AD发病机制及治疗发病机制及治疗奠定了基础。奠定了基础。遗传性高血压遗传性高血压肾素血管紧张素系统(肾素血管紧张素系统(RAS)肝癌肝癌发现肝癌细胞整合有发现肝癌细胞整合有HBV-DNA(乙肝病毒(乙肝病毒DNA),乙肝与肝癌关系密切),乙肝与肝
11、癌关系密切遗传性肾脏疾病(遗传性肾脏疾病(Alport)X染色体上染色体上COL4A5基因突变所致基因突变所致分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势病理学诊断中的分子问题病理学诊断中的分子问题 通过基因突变的检测、基因连续分析、通过基因突变的检测、基因连续分析、mRNA 的检测、核酸分子杂交及的检测、核酸分子杂交及PCR等技术,对遗传性疾等技术,对遗传性疾病、传染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生病、传染性疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫疾病和肿瘤进行检测诊断。虫疾病和肿瘤进行检测诊断。分子病理学发展趋势分子病理学发展趋势疾病治疗及治疗后反应的分子问题疾病治疗及治疗后反应的分子问题(1)基
12、因治疗)基因治疗 基因基因修饰修饰转移到某个细胞转移到某个细胞 达到治疗的目的达到治疗的目的(2)预测药物治疗效果)预测药物治疗效果 人体内有人体内有6000余种基因与药物的吸收、代谢、余种基因与药物的吸收、代谢、排泄和作用有关,检测其中某些基因在用药以后的排泄和作用有关,检测其中某些基因在用药以后的变化,可以判定病人对治疗的反应以指导正确用药,变化,可以判定病人对治疗的反应以指导正确用药,实现个体化治疗。实现个体化治疗。第二节第二节 细胞核、遗传物质分子病理学细胞核、遗传物质分子病理学(引自引自WWW.DXY.cn)(引自引自WWW.DXY.cn)二、细胞核与疾病二、细胞核与疾病(一)基因病
13、(一)基因病人类疾病的发生发展直接和间接地与基因密切相关。因此,人类疾病的发生发展直接和间接地与基因密切相关。因此,可以认为人类的疾病都是基因病。正因为如此,人们一直可以认为人类的疾病都是基因病。正因为如此,人们一直不遗余力地寻找某基因和某疾病的对应关系。不遗余力地寻找某基因和某疾病的对应关系。(二)分子病(二)分子病短指症短指症 短指症(短指症(Brachydactyly)又名短)又名短趾症,是一种常染色体显性遗传病。趾症,是一种常染色体显性遗传病。实际上实际上“短指症短指症”并不真的指手指、并不真的指手指、脚趾而是指跖骨短小甚至消失,所脚趾而是指跖骨短小甚至消失,所以此病全名为先天性第四蹠
14、骨短小以此病全名为先天性第四蹠骨短小症。症。A-1型短指症发病与于型短指症发病与于2号染号染色体长臂上的色体长臂上的IHH基因有关,一般基因有关,一般以第四跖骨短小者居多,也偶有发以第四跖骨短小者居多,也偶有发第一跖骨短小症等。患病者以正常第一跖骨短小症等。患病者以正常人姿势走路,第四跖骨则容易受累。人姿势走路,第四跖骨则容易受累。马凡氏征马凡氏征 白化病是由于酪氨酸酶缺白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。障碍所导致的遗传性白斑病。患者视网膜无色素,虹膜和瞳患者视网膜无色素,虹膜
15、和瞳孔呈现淡粉色,怕光。白化病孔呈现淡粉色,怕光。白化病属于家族遗传性疾病,为常染属于家族遗传性疾病,为常染色体隐性遗传,常发生于近亲色体隐性遗传,常发生于近亲结婚的人群中。眼白化病为结婚的人群中。眼白化病为X连锁隐性遗传,是由母亲所携连锁隐性遗传,是由母亲所携带的白化病基因传给儿子时才带的白化病基因传给儿子时才患病,传给女儿一般不患病。患病,传给女儿一般不患病。单核苷酸多态性(单核苷酸多态性(single nucleotide single nucleotide polymorphismpolymorphism,简称,简称SNPSNP)是指在基因组水平上)是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异
16、而引起的由单个核苷酸的变异而引起的DNADNA序列多态性序列多态性,频频率大于率大于1%1%。SNPsSNPs在人类基因组中广泛存在在人类基因组中广泛存在,并通常以二等位并通常以二等位基因的形式出现基因的形式出现,便于进行大规模和高通量分析便于进行大规模和高通量分析,因此是继限制性酶切长度多态性因此是继限制性酶切长度多态性(RFLP)(RFLP)和微卫星和微卫星之后的第三代遗传标记。之后的第三代遗传标记。SNPSNP最大程度地代表了不同个体之间的遗传差异,因而成最大程度地代表了不同个体之间的遗传差异,因而成为研究复杂疾病、药物敏感性及人类进化的重要标记。为研究复杂疾病、药物敏感性及人类进化的重
17、要标记。至今在人类基因组中已有五百多万个至今在人类基因组中已有五百多万个SNPSNP位点被确定。位点被确定。如果每一个对群体或个体的研究项目都要对所有样品中如果每一个对群体或个体的研究项目都要对所有样品中即使是基因组中的一部分序列的每一个即使是基因组中的一部分序列的每一个SNPSNP位点进行检测、位点进行检测、鉴定,其费用将是极为惊人的昂贵。鉴定,其费用将是极为惊人的昂贵。由此,在人类基因组计划协作组基础上建立的由此,在人类基因组计划协作组基础上建立的“HapMap“HapMap计划计划”国际协作组提出了人类基因组研究的第二个战略国际协作组提出了人类基因组研究的第二个战略任务,即再次以多国分担
18、合作的形式,共同构建整合了任务,即再次以多国分担合作的形式,共同构建整合了人类全基因组遗传与变异信息的单体型图。人类全基因组遗传与变异信息的单体型图。图图 单体型图示意。单体型图示意。a a 一段一段DNADNA上的上的SNPSNP位点:来自位点:来自4 4个不同个体的相同染色体区域的一段个不同个体的相同染色体区域的一段DNADNA的大部分序列完全相的大部分序列完全相同,但有同,但有3 3个位点表现出差异。每个个位点表现出差异。每个SNPSNP有两个可能的等位位点(有两个可能的等位位点(allelesalleles),第一个),第一个SNPSNP的可的可能等位位点是能等位位点是C C和和T T
19、。b b 单体型:一个单体型:一个HaplotypesHaplotypes由临近的一系列由临近的一系列SNPSNP等位位点组成,图中显示从一个等位位点组成,图中显示从一个6000 bp DNA6000 bp DNA片断上检定出的片断上检定出的2020个个SNPsSNPs的排布类型,包括的排布类型,包括a a中的中的3 3个位点(第二排箭头),大多数人群的染个位点(第二排箭头),大多数人群的染色体均显示有色体均显示有Haplotypes 1-4Haplotypes 1-4。c c 标签标签SNPsSNPs:只要检定分型:只要检定分型2020个个SNPsSNPs中的中的3 3个,就足以确定这一段序
20、列的单体型。例如,如果个,就足以确定这一段序列的单体型。例如,如果测出一个染色体的测出一个染色体的3 3个标签个标签SNPsSNPs是是A-T CA-T C,则这一序列是单体型,则这一序列是单体型1 1。(转引自。(转引自The The International HapMap Consortium.The International HapMap Project,Figure 1.International HapMap Consortium.The International HapMap Project,Figure 1.Nature,2003Nature,2003;426426)什么是
21、什么是HapMap?HapMap?HapMapHapMap是人类基因组中常见遗传多态位点的目录,是人类基因组中常见遗传多态位点的目录,它描述了这些变异的形式、在它描述了这些变异的形式、在DNADNA上存在的位置、上存在的位置、在同一群体内部和不同人群间的分布状况。在同一群体内部和不同人群间的分布状况。HapMapHapMap计划并不是利用计划并不是利用HapMapHapMap中的信息来建立特中的信息来建立特定的遗传变异与某一疾病之间的联系,而是为其定的遗传变异与某一疾病之间的联系,而是为其他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位点他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位点和特定疾病风险联系起来
22、,从而为预防、诊断和和特定疾病风险联系起来,从而为预防、诊断和治疗疾病提供新的方法。治疗疾病提供新的方法。我们细胞中的我们细胞中的DNADNA是由四种基本化学是由四种基本化学“构件构件”腺嘌呤(腺嘌呤(A A)、胸腺嘧啶()、胸腺嘧啶(T T)、胞嘧啶()、胞嘧啶(C C)和鸟嘌呤(和鸟嘌呤(G G)所组成的长链。人类细胞中的)所组成的长链。人类细胞中的2323对染色体就是由多于对染色体就是由多于6060亿个这种化学单位排列亿个这种化学单位排列而成。而成。(见(见“http:/www.dnaftb.org/dnaftb/http:/www.dnaftb.org/dnaftb/上的遗上的遗传学基
23、本知识传学基本知识”)。这些遗传序列包含的信息)。这些遗传序列包含的信息可以影响我们的身体性状、罹患疾病的可能性可以影响我们的身体性状、罹患疾病的可能性以及身体对遇到的外界物质的反应。以及身体对遇到的外界物质的反应。不同人的遗传序列极为相似。若比较两个人的染不同人的遗传序列极为相似。若比较两个人的染色体,他们的色体,他们的DNADNA序列上可以连续数百个核甘酸序列上可以连续数百个核甘酸都是相同的。都是相同的。然而,平均约每然而,平均约每12001200个碱基就会有一个核甘酸的个碱基就会有一个核甘酸的不同(图不同(图1 1)。在一个位点上某人是)。在一个位点上某人是A A,另一个人,另一个人却有
24、可能是却有可能是G G;或者某人在特定的位点上多出或;或者某人在特定的位点上多出或者缺失一些碱基或者缺失一些碱基或DNADNA片段。片段。染色体上每一个不同的染色体上每一个不同的“拼写拼写”被称作一个等位被称作一个等位位点(位点(alleleallele),一个人染色体上的所有等位位),一个人染色体上的所有等位位点的集合就是基因型。点的集合就是基因型。图图1 1:当比较两个随机个体的:当比较两个随机个体的7 7号染色体上的一段号染色体上的一段DNADNA序列时,序列时,在在22002200个核甘酸中出现两个单核甘酸多态位点(个核甘酸中出现两个单核甘酸多态位点(SNPsSNPs)。)。不同个体的
25、碱基的差别是目前最常见的遗传多不同个体的碱基的差别是目前最常见的遗传多态现象,这些遗传上的差别称为单核苷酸多态态现象,这些遗传上的差别称为单核苷酸多态性或性或SNPsSNPs(发音为(发音为“snips”“snips”)。)。国际人类基因组单体型图计划通过识别在人类国际人类基因组单体型图计划通过识别在人类基因组中常见的大约一千万个基因组中常见的大约一千万个SNPsSNPs的大多数,的大多数,来确定人类的大部分遗传多样性的分子基础。来确定人类的大部分遗传多样性的分子基础。对遗传学家来说,对遗传学家来说,SNPsSNPs也是进行基因定位的也是进行基因定位的分子标记。比如说基因上一个拼写的改变会分子
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