妊娠糖尿病的管理.pptx

1、妊娠糖尿病的管理妊娠糖尿病的管理南昌大学第三附属医院胡玲 教授妊娠期血糖的药物治疗妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素123目录定义妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545.Linnenkamp U,Guariguata L,et al.Diabetes Res Clin Pract.2014;103(2):186-196.妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况：既往未被诊断的糖尿病患者妊娠FPG 7.0mmol/L 75gOGTT的2hPG11.1mmol/L随机血糖 11.1mmol/L和症状妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状

2、况：FPG 5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG 10.0mmol/L75gOGTT的2hPG 8.5-11mmol/L妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）TDP：既往已被诊断糖尿病的患者妊娠和以下状况HIP:Hyperglycaemia in pregnancyTDP:Total diabetes in pregnancyHFDP:Hyperglycaemia first-detected during pregnancyDIP:Diabetes in pregnancyGDM:Gestational diabetes2013 WHO-妊娠期高血糖(HIP)的定义TDPGDM正

3、常孕妇分娩妊娠时间血糖水平WHO非妊娠DM标准妊娠期GDM标准GDM筛查 血糖水平达WHO非妊娠DM标准 高血糖影响整个妊娠期，导致更多严重的妊娠早、中、晚期不良并发症 产后一般不会消失 血糖水平达GDM标准，未达WHO非妊娠DM标准 高血糖影响妊娠中、晚期，导致妊娠中、晚期不良并发症 部分GDM在妊娠结束后消失，但孕妇发生远期代谢性疾病可能增加杨慧霞.中华围产医学杂志.2014;17:505-507.DIP与GDM的血糖升高程度、病程、对不良并发症的影响等均存在显著差别DIP与GDM的区别2015 FIGO指南推荐的HIP筛查策略Hod M,Kapur A,et al.Int J Gynae

4、col Obstet.2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211.2015 FIGO指南推荐的HIP筛查策略Hod M,Kapur A,et al.Int J Gynaecol Obstet.2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211.第一次产检高风险种族OGTT高风险种族+风险因素基于临床决策，筛查明显糖尿病的FPG、HbA1c、RBG或OGTT风险因素24-28周全面筛查（预防GDM或糖尿病未筛查或未诊断）一步法进行75g OGTT，测定空腹、餐后1h与2h血糖。到达或超过以下任何值诊断为GDM：空腹：92 mg/dL(5.1 mmol/L)1h：180 m

5、g/dL(10.0 mmol/L)2h：153 mg/dL(8.5 mmol/L)两步法50g OGTT：若餐后1h血糖水平140mg/dL(7.8mmol/L)，进行100g OGTT100g OGTT：测定值达到或超过至少2种血糖浓度值（Carpenter与Coustan标准），诊断为GDM2015/2016ADA指南采用IADPSG标准2015 IADPSG指南：GDM筛查Int J Womens Health.2015 May 19;7:539-50.诊断标准杨慧霞等,妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）中华妇产科杂志.2014,49(8):561-569.2014 中国妊娠合并糖尿病指

6、南诊断标准2015NICE指南诊断阈值：孕妇有下列任一情况，应诊断为GDM:空腹血糖水平5.6 mmol/L 或餐后2 h血糖水平7.8 mmol/L一项纳入25543名孕妇的最新研究结果表明：根据NICE指南标准，血糖处于界值的女性仍存在风险，如分娩大于胎龄儿（LGA）风险增加3倍 若采用NICE标准而非IADPSG标准，无法诊断出部分高危孕产妇2015 NICE妊娠糖尿病诊断阈值London:National Institute for Health and Care Excellence(UK);2015 Feb.Meek CL,et al.Diabetologia.2015 Sep;5

7、8(9):2003-12.2015 NICE妊娠糖尿病诊断阈值存在争议IDF最新数据显示，全球1900万妇女患妊娠糖尿病（GDM），患病率为16.2%，且影响1/7的新生儿中国GDM患病率为7.7%2015年GDM患病率全球分布图（%）无数据最新全球GDM流行情况IDF.IDF Diabetes Atlas 7thedition http:/www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html 育龄期女性糖尿病与糖尿病前期患病率1患病率（%）20-30 岁30-40 岁40-50 岁糖尿病糖尿病前期发生率（%）数据来源于国内13家医院2（2010年-2012年

8、）16.1%17.5%n=17,186HAPO研究3GDM发生率（IADPSG标准诊断）HAPO 高血糖与不良妊娠结局IADPSG 国际妊娠期糖尿病研究协作组我国妊娠期高血糖流行状况不容乐观1.Yang WY,et al.NEJM 2010;362:1090-101.2.Diabetes Care.2013;36:586-590.3.HAPO Study Cooperative Research Group.N Engl J Med.2008;358:19912000.Zhu WW,et al.先兆子痫流产、早产羊水过多宫内感染首次剖宫产围产期死亡妊娠HbA1c血糖水平胰岛素抵抗高胰岛素血症蛋

9、白尿妊娠期高血压妊娠期高血糖严重影响孕妇正常妊娠及分娩过程 杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南,人民卫生出版社,2013年5月第二版,p76.http:/dxline.info/diseases/stages-of-pregnancy.随访时间（年）T2DM累积发病率（%）综述28个GDM的产后随访研究显示，GDM产后T2DM的发生率高达70%印第安纳瓦霍人拉丁美洲人混合或其他波士顿人群祖尼人80706050403020100030252015105基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6

10、（2.3-2.9）*孕前肥胖2.5（1.9-3.2）*先兆子痫2.4（2.1-2.8）*Cox多元回归模型统计，P=0.001妊娠期高血糖严重威胁孕妇远期健康 Kim C,et al.Diabetes Care.2002;25(10):1862-8.Kessous R,et al.Heart,2013,99:1118-1121.妊娠期高血糖对胚胎及胎儿的影响妊娠期高血糖对新生儿的影响妊娠早期对胚胎的影响妊娠中、晚期对胎儿的影响自然流产胎儿畸形胎儿发育异常巨大胎儿高胰岛素血症胎儿肺发育成熟延迟胎儿生长受限胎死宫内产伤早产低血糖呼吸窘迫综合征妊娠分娩杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出

11、版社 2013年5月第二版，p101-114.http:/ n=1，326对照 n=131,884T1DM孕妇的后代与对照组的全因死亡比率的Kaplan-Meier图前瞻性队列结果显示，T1DM孕妇的后代全因死亡的风险增加2倍，住院和用药的比例也显著增加HR 2.1(1.33-3.30)P=0.001随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生DM或糖耐量异常的风险增加近6倍暴露于GDM肥胖青少年n=45对照组n=210发生IGT或T2DM的比率（%）OR 5.75(2.19-15.07)P4000g3690.01新生儿低血糖2130.05大于胎龄儿42120.01依据餐后

12、血糖水平调整胰岛素治疗：改善血糖控制、减少不良妊娠结局除特殊说明外，数据均为患者比例T1DM妊娠患者出生体重（g）350932700.17出生体重4000g29%13.3%0.35呼吸系统问题32%16%0.07血糖控制成功率 妊娠中期11190.001 妊娠晚期11200.001先兆子痫21%3%0.048肱三头肌皮肤褶皱厚度（mm）5.11.34.50.90.05妊娠期高血糖：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局de Veciana M,et al.N Engl J Med.1995;333:1237-41Manderson JG et al.Am J Obstet Gynec

13、ol.2003;189:507-12GDM患者酮体水平增加P0.001血酮体（mmol/L）在孕25-37周进行血糖及酮体检测正常对照，n=56GDM，n=49妊娠合并DKA发病机制孕期胰岛素抵抗状态加速饥饿呕吐的影响缓冲能力下降妊娠合并DKA特点孕期血糖轻度升高（11.1mmol/L甚至更低）即可发生发生速度快于非孕期妊娠期高血糖孕妇更容易发生酮症、DKAGin H,et al.Diabetes Metab 2006;32:592-597杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出版社 2013年5月第二版，p229-230.2015 FIGO指南推荐的血糖监测Hod M,Kapur A

14、,et al.Int J Gynaecol Obstet.2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211.妊娠合并糖尿病：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局小结空腹血糖正常或偏低餐后血糖升高夜间无症状低血糖发生率高 血糖漂移幅度大 易发生酮症酸中毒内容妊娠期血糖谱的特点123控制目标值设定避免低血糖的发生2015 FIGO指南推荐的GDM血糖控制目标Hod M,Kapur A,et al.Int J Gynaecol Obstet.2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211.美国妇产科学会如果患者不能达到上述目标，ADA 建议根据临床经验和个体化护理血

15、糖控制不必过于严格2016 ADA指南推荐妊娠期血糖控制目标孕前孕前 1 型或型或 2 型糖尿病型糖尿病空腹 5.0mmol/L(90mg/dl)餐后1h7.2-7.8mmol/L(130-140mg/dl)餐后2h6.7mmol/L(120mg/dl)糖化血红蛋白 6.0%-6.5%尽量避免低血糖尽量避免低血糖ADA.Diabetes Care 2016;39(Suppl.1):S94S98.Committee on Practice BulletinsObstetrics.Obstet Gynecol 2013;122:406416.血糖(mmol/L)妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南

16、（2007版）中国2型糖尿病防治指南（2013版）妊娠合并糖尿病诊治指南 （2014版）GDM PGDM空腹3.3-5.63.3-5.35.33.35.6餐前3.3-5.83.3-5.3-3.35.6餐后1小时-7.8 7.85.6 7.1（峰值）餐后2小时4.4-6.7 6.76.75.6 7.1（峰值）睡前-3.3-5.3-夜间4.4-6.7-不低于3.33.35.6PGDM 孕前糖尿病中国指南推荐的妊娠期间血糖控制目标妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南.中华围产医学杂志.2007,10:283-285.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志,2014,6:47-498.妊娠合并糖尿病诊

17、治指南。中华围产医学杂志,2014,17:537-545.不发生低血糖的前提下血糖控制目标尽量接近正常孕妇孕期的血糖水平同时需保证孕妇的安全和舒适仍缺乏明确的循证医学依据AACE 美国内分泌医师协会ACOG 美国妇产科医师学院IDF 国际糖尿病联盟Fasting 90 to 99mg/dl(5.0 to 5.5mmol/l)1 h after starting a meal 140mg/dl(7.8 mmol/l)2 h after starting a meal 120 to127 mg/dl(6.7 to 7.1 mmol/l)2014201120132009国际医疗机构均建议尽量将妊娠期

18、血糖控制于接近正常孕妇的血糖水平ADA.Diabetes Care.2014;37(suppl 1):s14.Handelsman Y,et al.Endocr Pract.2011 Mar-Apr;17 Suppl 2:1-53.Committee on Practice Bulletins-Obstetrics.Obstet Gynecol.2013 Aug;122(2 Pt 1):406-16.www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf 内容妊娠期血糖谱的特点123控制目标值设定避免低血糖的发生T1 vs T2P=NS 夜间血糖水平2.8m

19、mol/L 的时间百分比(%)2孕早期孕中期孕晚期7.35.16.34.43.85.4T1DM，n40T2DM，n175.73.04.62.53.72.0孕早期孕中期孕晚期全天血糖水平2.8mmol/L 的时间百分比(%)2T1 vs T2P=0.02 1型/2型糖尿病患者妊娠期间低血糖高发Murphy HR,et al.Diabetes Care.2007;30:2785-91.CGMS 动态血糖监测无症状性低血糖事件主要发生在半夜与凌晨降糖药物增加GDM患者无症状性低血糖Yogev Y,Obstet Gynecol.2004;104:88-93.反复低血糖与血糖增高波动有关，影响孕期血糖控

20、制达标导致意识丧失、癫痫、甚至死亡引发患者及家属对低血糖担忧母体影响胎儿影响动物实验显示与畸形、发育延迟相关缺乏大型临床研究数据未得到应有关注孕妇低血糖严重影响母亲与胎儿健康EversIM,et al.Diabetes Care.2002:25,554-559.Ringholm L,et al.Diabet Med.2012:29,558566.妊娠期血糖的药物治疗妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素123目录(%)P=0.02P=0.02P=0.02P=0.01P0.001P0.001一项多中心，随机对照研究旨在调查治疗轻度妊娠糖尿病是否改善妊娠结果，研究纳入了95

21、8例纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3 mmol/L）的妇女，随机分配至治疗组（胰岛素治疗）和对照组（产前护理）；主要结果指标两组无显著差异而多项次要结果存在显著降低*主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。治疗妊娠糖尿病可减少产妇并发症Landon MB et al.N Engl J Med 2009;361(14):1339-1348.P=0.14P0.001P=0.003P0.001(%)P0.001治疗妊娠糖尿病可减少新生儿并发症一项多中心

22、，随机对照研究旨在调查治疗轻度妊娠糖尿病是否改善妊娠结果，研究纳入了958例纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3 mmol/L）的妇女，随机分配至治疗组（胰岛素治疗）和对照组（产前护理）；主要结果指标两组无显著差异而多项次要结果存在显著降低*主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。Landon MB et al.N Engl J Med 2009;361(14):1339-1348.双胍类胰岛素磺脲类妊娠期高血糖的药物选择二甲双胍的妊娠复合结局(巨大

23、儿/过期儿)风险较低格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比Amin M,et al.Clin Drug Investing,2015,35:343-351.格列本脲在降低空腹血糖方面更具优势格列苯脲与二甲双胍在降低餐后血糖方面疗效相当格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比Amin M,et al.Clin Drug Investing,2015,35:343-351.格列本脲与二甲双胍治疗GDM，在新生儿低血糖、剖宫产、新生儿出生体重与早产方面无显著差异格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比Amin M,et al.Clin Drug Investing,2015,35:343-351.对比格列本脲、二甲

24、双胍与胰岛素治疗GDM的系统综述与荟萃分析Balsells M,Garca-Patterson A,et al.BMJ 2015;350:h102.对比胰岛素治疗GDM，格列本脲会导致更多的巨大儿与新生儿低血糖格列本脲与胰岛素治疗GDM的对比Balsells M,Garca-Patterson A,et al.BMJ 2015;350:h102.二甲双胍与胰岛素治疗GDM的对比对比胰岛素治疗GDM，二甲双胍会导致更少的母亲体重增加与早产，并有降低新生儿低血糖倾向Balsells M,Garca-Patterson A,et al.BMJ 2015;350:h102.二甲双胍与格列本脲治疗GDM

25、的对比对比格列本脲治疗GDM，二甲双胍会导致更少的母亲体重增加、巨大儿与过期儿Balsells M,Garca-Patterson A,et al.BMJ 2015;350:h102.总之，对于需要药物治疗的GDM患者的短期内结局，格列本脲明显劣于胰岛素与二甲双胍；同时，二甲双胍略好于胰岛素故而，在能够使用二甲双胍或胰岛素治疗GDM的患者，不推荐使用格列本脲对比格列本脲、二甲双胍与胰岛素治疗GDM的系统综述与荟萃分析Balsells M,Garca-Patterson A,et al.BMJ 2015;350:h102.格列本脲剂量的增加与GDM患者低血糖事件增加无明显相关性格列本脲治疗的低血

26、糖与剂量关系Brustman L,Langer O,et al.Obstet Gynecol.2011 Feb;117(2 Pt 1):349-53.对于生活方式改变未能达到血糖控制目标的GDM患者，选用胰岛素、格列苯脲与二甲双胍治疗是安全有效的；选用二甲双胍可能比格列苯脲更优；对于口服药物治疗失效高风险的GDM患者，胰岛素可用作一线治疗。有关GDM患者妊娠期间胰岛素的选择上，指南认为普通胰岛素、NPH、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素都是安全有效的。2015 FIGO指南推荐的GDM降糖药物Hod M,Kapur A,et al.Int J Gynaecol Obstet.2015 Oct

27、;131 Suppl 3:S173-211.一些国外研究证实，格列本脲和二甲双胍用于治疗妊娠期高血糖，可有效控制血糖、且安全性良好。如果口服格列本脲和二甲双胍过程中发现怀孕，不建议终止妊娠格列本脲的应用极易引发低血糖，二甲双胍可以通过胎盘，但是对于它们用于妊娠期间的远期安全性并没有追踪观察CFDA目前没有批准任何口服降糖药用于治疗妊娠期间的高血糖，而胰岛素是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物胎儿高血糖刺激胎儿胰脏胎儿高胰岛素血症胎儿母亲胎盘胰岛素磺脲类二甲双胍类血糖胰岛素是治疗妊娠期高血糖的金标准，迄今CFDA没有批准任何口服降糖药治疗妊娠期高血糖妊娠合并糖尿病诊治指南.中华围产医学

28、杂志,2014,17:537-545.Brustman L,et al.Obstet Gynecol,2011,117:349-353.Rowan J,et aL.N Engl J Med,2008,358:2003-2015.Nanovskaya TN,et al.Am J Obstet Gynecol,2006,195:1081-1085.动物生殖研究未发现对胎儿有害，在妊娠妇女中尚缺乏充分而严格的对照研究动物生殖研究证实对胎儿有不良作用，在人体中尚缺乏充分而严格的对照研究，但无论其潜在风险如何，潜在获益可能保证该药物在妊娠妇女中的应用胰岛素制剂药代动力学性质FDA 安全分级短效人胰岛素R

29、短效胰岛素B门冬胰岛素速效胰岛素类似物B赖脯胰岛素速效胰岛素类似物B赖谷胰岛素速效胰岛素类似物C地特胰岛素长效胰岛素类似物B甘精胰岛素长效胰岛素类似物C中性鱼精蛋白锌胰岛素中效胰岛素B门冬胰岛素30注射液预混胰岛素类似物B精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)预混胰岛素类似物B精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混胰岛素B美国FDA妊娠期胰岛素制剂的安全分级FDA,Food and Drug Administration.妊娠前妊娠期间筛查妊娠生产6周随访门冬胰岛素+地特胰岛素 组(n=79)门冬胰岛素+NPH组(n=83)孕812周孕14周孕24周孕36周产后6周优化血糖控制生产6周随访最长5

30、2周（12个月）012周36周孕36周产后6周孕24周孕14周24周52周门冬胰岛素+地特胰岛素 组(n=73)门冬胰岛素+NPH组(n=75)妊娠筛查妊娠早期随机化分组妊娠前随机化分组l T1DM妊娠患者，n=310l 162例妊娠早期纳入研究l 148例妊娠前纳入研究一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究合格标准：随机化前至少接受胰岛素治疗12个月、计划怀孕或已经怀孕8-12周的1型糖尿病患者计划怀孕患者的HbA1c9.0%已怀孕患者的HbA1c8.0%NPH 中性鱼精蛋白锌胰岛素门冬+地特胰岛素 VS 门冬+NPH治疗1型糖尿病妊娠患者疗效和安全性Mathiesen

31、ER,et al.Diabetes Care.2012;35(10):2012-7.Mathiesen ER,et al.Diabetes Care.2012;35(10):2012-7.门冬+地特胰岛素组能够更好的降低空腹血糖HbA1c达非劣性标准门冬+地特胰岛素 VS 门冬+NPH两组低血糖发生率相似Mathiesen ER,et al.Diabetes Care.2012;35(10):2012-7.门冬+地特胰岛素 VS 门冬+NPH两组围产期结局与安全性相似Hod M,Mathiesen ER,et al.J Matern Fetal Neonatal Med.2014 Jan;27

32、(1):7-13.专家意见：地特胰岛素是妊娠期高血糖管理有效、安全的选择研究类型患者数糖尿病类型有效性安全性新生儿不良结局RCT152(IDet)vs 158(NPH)T1DMIDet组FPG无差异无差异回顾性35(CSII)vs 18(MDI-IDet)T1DM无差异IDet组低血糖无差异回顾性67(IDet)vs 47(Glar)T1DM无差异无差异Glar组LGA病例分析10(IDet)T1DMN/AN/A无先天性畸形病例分析14T1DM,4T2DM(IDet)T1DM,T2DM糖尿病控制不佳严重低血糖LGA，NJ，NH及其他结局*病例报告1(IDet)T1DMN/AN/ANJ，窒息，入ICU*胎儿畸形，新生儿死亡，呼吸窘迫综合征，入住ICURCT 随机对照研究，IDet 地特胰岛素，N/A 不适用，NJ 新生儿黄疸，NH 新生儿低血糖妊娠期使用地特胰岛素临床试验Koren R,et al.Expert Opin Drug Saf.2015;14(4):593-9.妊娠期使用地特胰岛素的安全性评估妊娠期高血糖全球性流行，带来多种母婴不良结局妊娠期血糖管理需根据妊娠期特殊的生理状态制定相应的控糖目标胰岛素仍然是控制妊娠期高血糖的最佳治疗手段胰岛素类似物较普通胰岛素更为安全有效总结谢谢！