肿瘤免疫及其免疫检测课件.ppt
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- 肿瘤 免疫 及其 检测 课件
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1、 肿瘤免疫及其免疫检验肿瘤免疫及其免疫检验第一节第一节 肿瘤抗原分类肿瘤抗原分类第二节第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫效应机制第三节第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物第四节第四节 肿瘤标志物的检测与临床应用肿瘤标志物的检测与临床应用第五节第五节 肿瘤患者免疫功能检测与临床应用肿瘤患者免疫功能检测与临床应用WHO:每年肿瘤死亡人数为:每年肿瘤死亡人数为630万,至万,至2020 年,全世界肿瘤患者将达年,全世界肿瘤患者将达1500万。万。我国:恶性肿瘤死亡率为我国:恶性肿瘤死亡率为180.54/10万,占死亡万,占死亡 人数人数17.94%,居死
2、亡原因第二位。,居死亡原因第二位。肿瘤概况乳腺癌在全世界女性中成最高发癌症,来源:WHO2014世界男性最高发癌症分布,亚洲男性易发肺癌和肝癌WHO2014肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。全国每全国每6分钟诊断分钟诊断1名恶性肿瘤名恶性肿瘤(2013年年1月月)2、恶性肿瘤死亡率、恶性肿瘤死亡率2010年全国登记地区上报死亡病例205.2723万例,男性133.0403万例,死亡率为194.98/10万人,女性72.2320万例,死亡率为111.04/10万人。按寿命74岁计算,中国人一生中因肿瘤死亡的累积风险为男性17.84%,女性
3、9.07%。不论男性还是女性,城市死亡率和累积风险均低于农村,这可能与城市经济、医疗水平较为先进、便捷有关。从地区来看,西部死亡率最高(171.75/10万),其次为东部(147.87/10万)、东中(146.88/10万)。死亡前十位恶性肿瘤的构成,对男性女性来说,排在第一位的都是肺癌,接下来均为消化系统癌症。临床:病史、体症临床:病史、体症物理检查:物理检查:X X光、光、CTCT、磁共振、磁共振、B B超、红外、超、红外、核医学核医学术前:穿刺、刮片、拉网术前:穿刺、刮片、拉网术后:组织切片术后:组织切片检验:肿瘤抗原和代谢物测定、肿瘤相关基因检验:肿瘤抗原和代谢物测定、肿瘤相关基因肿肿
4、瘤瘤诊诊断断辅助辅助病理病理肿瘤的发展及诊断期肿瘤的发展及诊断期肿瘤标记物肿瘤标记物(无形的肿瘤无形的肿瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012临床可检测的肿瘤临床可检测的肿瘤肿瘤增长肿瘤增长Tumor cellsLead time 肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治的科学。治的科学。肿瘤免疫学检
5、验是指用免疫学的方肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态,为肿瘤的诊肿瘤患者的免疫功能状态,为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。要价值。第第一节一节 肿瘤抗原分类肿瘤抗原分类 肿瘤抗原肿瘤抗原(tumor antigen)是指在肿瘤发生、发展过程中新出是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。现的或过度表达的抗原物质。1 1肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)是肿瘤细胞所特有的新抗原,它只表达于肿瘤细胞
6、,而不是肿瘤细胞所特有的新抗原,它只表达于肿瘤细胞,而不存在于正常组织细胞。存在于正常组织细胞。2 2肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗原 (tumor associated antigen,TAA)是指非肿瘤细胞所特有的,正常组织或细胞也可表达的抗是指非肿瘤细胞所特有的,正常组织或细胞也可表达的抗原物质,但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常原物质,但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。细胞。一、根据肿瘤抗原的特异性分类一、根据肿瘤抗原的特异性分类二、根据肿瘤抗原产生机制分类二、根据肿瘤抗原产生机制分类机体产生肿瘤抗原的可能机制为机体产生肿瘤抗原的可能机制为:基因突变;基因突变;外源性
7、基因(如病毒基因)的表达外源性基因(如病毒基因)的表达;细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活;细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活;胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达;胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达;某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达;某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达;抗原合成过程的某些环节发生异常,如糖基化异常。抗原合成过程的某些环节发生异常,如糖基化异常。1 1理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原2 2病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原3 3自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原4 4正常细胞成分的异常表达正常细胞成分的异常表达 分化抗原:分化抗原:过度表
8、达的抗原:过度表达的抗原:胚胎抗原:胚胎抗原:细胞突变产生的独特型抗原:细胞突变产生的独特型抗原:第二节第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫效应机制 机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂,机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂,涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错,体液免疫与错,体液免疫与细胞免疫细胞免疫机制相互协调和机制相互协调和补充,从而共同执行免疫监视功能。补充,从而共同执行免疫监视功能。免疫应答取决于:免疫应答取决于:肿瘤的免疫原性肿瘤的免疫原性宿主的免疫功能宿主的免疫功能其他因素其他因素 (一)(一)T T细胞细胞 1.CD4+T细胞细胞 2.CD8+
9、T细胞细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用)3.+T细胞细胞 (二)(二)NK细胞细胞 (三)巨噬细胞(三)巨噬细胞 (四)(四)DC细胞细胞一、抗肿瘤的细胞免疫机制一、抗肿瘤的细胞免疫机制(一)提呈肿瘤抗原(一)提呈肿瘤抗原(二)分泌抗体介导肿瘤杀伤效应(二)分泌抗体介导肿瘤杀伤效应 1 1补体的溶细胞效应补体的溶细胞效应 2 2抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应 3 3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 4 4抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5 5抗体干扰肿瘤细胞粘附作用抗体干扰肿瘤细胞粘附作用 二、抗肿瘤的体液免疫机
10、制二、抗肿瘤的体液免疫机制第三节第三节 常见恶性肿瘤疾病与相关常见恶性肿瘤疾病与相关肿瘤标志物肿瘤标志物 近年来随着现代科技的不断发展,近年来随着现代科技的不断发展,免疫学,分子生物学,细胞生物学,生免疫学,分子生物学,细胞生物学,生物化学的深入研究,发现了许多特异性物化学的深入研究,发现了许多特异性较强,有一定临床价值的肿瘤标志物较强,有一定临床价值的肿瘤标志物100100多种,受到国内外学者的高度重视。多种,受到国内外学者的高度重视。肿瘤标志物肿瘤标志物(tumor marker,TM)是指在肿瘤是指在肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身所产生的或的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身所产生
11、的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的,反映肿瘤存者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。工酶)、多胺及癌基因产物等。患者血液或体液中肿瘤标志物的检测,对肿瘤患者血液或体液中肿瘤标志物的检测,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。预后的评价具有一定的价值。一、肿瘤标志物慨述一、肿瘤标志物慨述1.1.肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义2.2.肿瘤标志物的发展史肿瘤标志物的发展史早在 1848 年 He
12、nry Bence Jones 发现本周氏(Bence-Jones)蛋白可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。而真正肿瘤标志物的发展可分为三个阶段。1963 年苏联的 Abelve 发现甲胎蛋白(AFP)可用于肝细胞癌的诊断,其后Gold 和Freedman 从结肠癌组织中发现癌胚抗原(CEA)。1975 年以后由于单克隆抗体的应用,CA19-9、CA125 等与肿瘤有关的糖链抗原用于临床诊断。1978 年 Herberman 首次提出了肿瘤标志的概念,次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上被大家确认。1980 年 CooperWeinbery 和 Bishop 发现癌基因,将肿瘤标志的研究提高到
13、基因水平。1992 年,中国抗癌协会批准成立“中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会”。特异性好特异性好与肿瘤类型与肿瘤类型 (大小大小/分期分期)有关有关灵敏度高,灵敏度高,能肿瘤能早能肿瘤能早期发现。期发现。具有器官特具有器官特异性异性监测肿瘤监测肿瘤治疗效果治疗效果监测肿瘤监测肿瘤的复发的复发 理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物预测肿瘤预测肿瘤的预后的预后现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物n灵敏度有限;灵敏度有限;n特异性有限;特异性有限;n存在正常异常交错;存在正常异常交错;n存在不稳定性存在不稳定性n与临床表现存在差异与临床表现存在差异体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一,一般分为:体液肿瘤标
14、志物的分类和命名尚未完全统一,一般分为:胚胎抗原类:如胚胎抗原类:如AFP,CEA等,等,糖链抗原类:如糖链抗原类:如CA125,CA15-3,CA19-9等。等。激素类:如患甲状腺髓样癌时降钙素升高,患绒毛膜激素类:如患甲状腺髓样癌时降钙素升高,患绒毛膜 细胞癌时细胞癌时hCG明显升高。明显升高。酶和同工酶类:酶和同工酶类:GT,PSA等。等。蛋白质类:蛋白质类:2微球蛋白,铁蛋白,本周蛋白等微球蛋白,铁蛋白,本周蛋白等 癌基因产物类如癌基因产物类如ras基因蛋白,基因蛋白,myc基因蛋白,基因蛋白,p53抑癌抑癌基因蛋白等。基因蛋白等。二、肿瘤标志物的分类二、肿瘤标志物的分类(一)(一)肺
15、癌肺癌三、常见恶性肿瘤与相关肿瘤标志物三、常见恶性肿瘤与相关肿瘤标志物腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞癌大细胞癌 NSENSE是烯醇化酶的一种同功酶,烯醇化酶同功酶根据是烯醇化酶的一种同功酶,烯醇化酶同功酶根据,三个亚基的不同,可分为三个亚基的不同,可分为、和和五种二聚体同五种二聚体同功酶。功酶。亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有,故亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有,故命名为神经元特异性烯醇化酶,命名为神经元特异性烯醇化酶,NSE是一种酸性蛋白酶,参与糖酵解。肿瘤组织糖酵解
16、作是一种酸性蛋白酶,参与糖酵解。肿瘤组织糖酵解作用加强,细胞增殖周期加快,细胞内的用加强,细胞增殖周期加快,细胞内的NSE释放进入血液增多,释放进入血液增多,导致此酶在血清内含量增高。导致此酶在血清内含量增高。参考值:血清参考值:血清NSE15g/L1.1.神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶(NSE)【注意事项注意事项】NSE也存在于正常红细胞中,标本溶血也存在于正常红细胞中,标本溶血会影响测定结果,因此采血时要特别注意避免溶血。会影响测定结果,因此采血时要特别注意避免溶血。血清血清NSE升高见于升高见于 小细胞肺癌(小细胞肺癌(SCLC)特异标志。可用于鉴别诊断,)特异标志。可用于鉴别
17、诊断,监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。神经母细胞瘤,患者神经母细胞瘤,患者NSE水平异常增高,水平异常增高,而而Wilms瘤瘤则升高不明显,因此测定则升高不明显,因此测定NSE的水平可用于上述疾病的诊的水平可用于上述疾病的诊断和鉴别诊断。断和鉴别诊断。神经内分泌细胞肿瘤,如嗜铬细胞瘤,胰岛细胞瘤,神经内分泌细胞肿瘤,如嗜铬细胞瘤,胰岛细胞瘤,甲状腺髓样癌,黑色素瘤,视网膜母细胞瘤等血清甲状腺髓样癌,黑色素瘤,视网膜母细胞瘤等血清NSE也也可增高。可增高。ProGRP是近年来新发现的一种小细胞肺癌是近年来新发现的一种小细胞肺癌(SCLC)肿瘤标肿瘤标志
18、物。志物。可用于可用于SCLC的早期诊断,还有助于判断治疗效果及早期发的早期诊断,还有助于判断治疗效果及早期发现肿瘤复发。现肿瘤复发。参考值:血清参考值:血清ProGRP50ng/L2.2.胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体(ProGRP)参考值:血清参考值:血清CYFRA21-13.3g/L3.3.CYFRA21-1 良好的组织特异性,是非小细胞肺癌(良好的组织特异性,是非小细胞肺癌(NSCLC)首)首选肿瘤标志物选肿瘤标志物 临床意义:临床意义:非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断,与肿瘤的病理组织分型非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断,与肿瘤的病理组织分型和和TNM分期相关分期相关 对手术、化疗和放疗的
19、治疗的效果进行监测对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估,初始血清高水平显示对非小细胞肺癌预后进行评估,初始血清高水平显示 预后不良预后不良 从子宫颈鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌)组织中分离出的糖从子宫颈鳞状上皮细胞癌(简称鳞癌)组织中分离出的糖蛋白,是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。蛋白,是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。用于诊断鳞癌。用于诊断鳞癌。鳞状上皮源鳞状上皮源宫颈癌、肺癌、头颈部癌时,宫颈癌、肺癌、头颈部癌时,血清血清浓度浓度增高,其浓度随病情加重而增高。增高,其浓度随病情加重而增高。可监测这些肿瘤可监测这些肿瘤的疗效、复发、转移及评价预后。的疗效、复发、转
20、移及评价预后。肺肺鳞癌鳞癌时阳性率约时阳性率约60%。参考值:血清参考值:血清SCC1.5g/L4.4.鳞状上皮细胞癌抗原(鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类5.5.NSCLC靶标检测靶标检测肺腺癌的个体化分子靶向治疗肺腺癌的个体化分子靶向治疗 非小细胞肺癌临床诊疗指南 J Clin Oncol 27:6251-6266(2009)(二)(二)肝细胞癌肝细胞癌1.1.甲
21、胎蛋白(甲胎蛋白(-fetoprotein-fetoprotein,AFPAFP)AFP AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1(1球球蛋白蛋白),分子量,分子量70kD70kD,胎儿出生后不久即逐渐,胎儿出生后不久即逐渐消失。消失。参考值:血清参考值:血清AFPAFP 20g/L300g/LAFP300g/L,但有部分,但有部分患者患者AFPAFP始终不升高;始终不升高;病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中病毒性肝炎与肝硬化患者,血清中AFPAFP可有不同程可有不同程度的增高,但一般在度的增高,但一般在300g/L300g/L以下;以下;生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤,如
22、睾丸癌、畸胎瘤等生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤,如睾丸癌、畸胎瘤等升高;升高;妊娠三个月后,血清妊娠三个月后,血清AFPAFP含量开始升高,分娩后三含量开始升高,分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中周恢复正常。若孕妇血清中AFPAFP异常升高,应考虑有胎异常升高,应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。儿神经管缺损畸形的可能性。AFUAFU是一种溶酶体酸性水解酶,以往主要用于遗传性是一种溶酶体酸性水解酶,以往主要用于遗传性AFUAFU缺乏缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断。引起的岩藻糖贮积病的诊断。DeugnierDeugnier等(等(19841984)首先发现原发)首先发现原发性肝癌患者血清中性肝癌患者血清中
23、AFUAFU活性升高。活性升高。参考值参考值 :血清:血清 420 mol/L 420 mol/L2.2.-L-岩藻糖苷酶测定(岩藻糖苷酶测定(AFU)原发性肝癌,患者血清中原发性肝癌,患者血清中AFUAFU活性明显升高,活性明显升高,AFPAFP阴性的肝癌阴性的肝癌患者中患者中AFUAFU也可见升高,因此,两者联合检测有较好的互补作用。也可见升高,因此,两者联合检测有较好的互补作用。其他恶性肿瘤,如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有其他恶性肿瘤,如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。部分病例升高。慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFUAFU升高,随
24、病情好转升高,随病情好转AFUAFU下降,动态监测有助于与肝癌的鉴别。下降,动态监测有助于与肝癌的鉴别。妊娠期间,妊娠期间,AFUAFU升高,分娩后迅速下降。升高,分娩后迅速下降。与甲胎蛋白与甲胎蛋白(AFP)(AFP)一样被认为是一种很有价值的肝癌血清肿瘤一样被认为是一种很有价值的肝癌血清肿瘤标志物标志物。在肝癌的诊断上在肝癌的诊断上,DCP,DCP与与AFPAFP之间无明显相关关系之间无明显相关关系,并表现为一并表现为一定的互补性定的互补性,联合检测,联合检测DCPDCP与与AFPAFP有助于肝癌的早期诊断有助于肝癌的早期诊断,同时对,同时对肝癌的疗效评价、预后评估有一定的指导意义。肝癌的
25、疗效评价、预后评估有一定的指导意义。与肿瘤的大小、分级相关。与肿瘤的大小、分级相关。参考值参考值 :血清:血清 84 U/L 84 U/L3.3.去去饱饱和和-羧基凝血酶原羧基凝血酶原(DCP)GPC3GPC3含量在含量在HCCHCC中表达显著高于肝硬化及正常对照组,特异性中表达显著高于肝硬化及正常对照组,特异性好,与好,与AFPAFP表达无明显相关性,联合诊断更有利于提高表达无明显相关性,联合诊断更有利于提高HCCHCC的诊断的诊断敏感性敏感性。是一类细胞表面糖蛋白,正常人和肝炎患者肝细胞不表达。是一类细胞表面糖蛋白,正常人和肝炎患者肝细胞不表达。4.4.磷脂酰肌醇蛋白聚糖磷脂酰肌醇蛋白聚糖
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