靶向药物不良反应课件.ppt
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1、1靶向药物特殊不良反应(一)中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科中国医大四院肿瘤治疗中心放疗科 郭根燕郭根燕读书报告读书报告2 靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反应应 石远凯(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院)2009-07-01 医师报 内容来源内容来源3 分子靶向药物:抗血管内皮生长因子(VEGF)及其受体 表皮生长因子及其受体(EGFR)适应症:肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌 问题:问题:腹泻腹泻 血栓栓塞血栓栓塞 出血出血 胃肠道穿孔胃肠道穿孔 伤口愈合综合征伤口愈合综合征概述4 1、发生率、发生率 腹泻是靶向治疗药物常见的
2、剂量限制性毒性反应腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应l BR.21研究研究 腹泻发生率腹泻发生率 35级腹泻发生率级腹泻发生率 厄洛替尼厄洛替尼 55%6%安慰剂组安慰剂组 19%1%l IDEAL 1研究研究 腹泻发生率腹泻发生率 吉非替尼吉非替尼 250 mg/d 24%500 mg/d 43%腹泻腹泻 1 52、腹泻与表皮生长因子受体(、腹泻与表皮生长因子受体(EGFR)突变状态及疗效)突变状态及疗效的关系的关系l 一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌(NSCLC)的回顾性研究:EGFR突变状态与腹泻无明确相关性l 另一项研究的多变量分析:腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素
3、,是判断临床获益的重要指标l 4项期临床试验:索拉非尼治疗后出现腹泻的患者至疾病进展时间明显延长 腹泻腹泻263、发生机制、发生机制 1、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻 EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达,可抑制氯分泌,EGFR抑制剂增加氯分泌引起分泌性腹泻2、药物直接损伤正常肠黏膜、药物直接损伤正常肠黏膜 减少水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收引起腹泻3、正常肠道菌群的改变导致腹泻、正常肠道菌群的改变导致腹泻4、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一 盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻5、硼替佐米引起的腹泻与
4、肠道自主神经功能障碍有关、硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关腹泻腹泻374、临床特征及治疗、临床特征及治疗 临床特征大多较相似 口服药物多导致慢性腹泻,开始治疗几天后出现,可持续整个治疗过程。l索拉非尼索拉非尼 首次腹泻出现时间较早(开始用药第1周)轻中度(1级或2级)增加剂量,发生率相应增加,中断给药后,几天内即可停止l口服口服EGFR抑制剂抑制剂 出现首次腹泻的时间差异较大,中位时间是14天 多为中度,减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。l伊马替尼伊马替尼 发生率与剂量相关 针对胃肠道间质瘤(GIST)的试验表明,伊马替尼相关腹泻的独立危险因素包括提高药物剂量、女性及
5、伴随的胃肠道疾病。腹泻腹泻48 4、临床特征及治疗、临床特征及治疗l硼替佐米硼替佐米 多导致不伴出血的水样泻,可伴有腹痛和痉挛 一般为轻中度,呈剂量和时间依赖性 多在首次给药后1218 h出现,持续12 d 盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量硼替佐米导致的腹泻 l Tipifarnib、Lonafarnib 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 多在治疗的第3天出现分泌性腹泻,不伴脂肪泻、里急后重和血便,停药或给予盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解 l HKI-272 可导致严重腹泻,目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺盐酸洛哌丁胺4 mg(2粒),之后每2小时2mg与伊立替康
6、所致腹泻的治疗方法相似 腹泻腹泻59 动脉血栓动脉血栓/栓塞栓塞 贝伐单抗联合化疗贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件(ATE)风险明显增加,主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。一项入组1745例乳腺癌、肺癌、结直肠癌患者的综合分析:ATE发生率 死亡事件发生率 脑血管事件 心血管事件 贝伐单抗联合化疗组贝伐单抗联合化疗组 4.4%0.7%1.9%2.1%单纯化疗组 1.9%0.4%0.5%1.0%血栓栓塞血栓栓塞110动脉血栓动脉血栓/栓塞栓塞 65岁以上患者的风险明显较高 联合治疗组中曾发生过ATE者的再次发生风险也明显高于单纯化疗组(17.9%vs.2.2%)。值得注意的是
7、,与非高风险患者相比,ATE高风险患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)的临床获益相同。对ATE高风险患者限制限制贝伐单抗治疗,可能降低降低潜在的临床获益,应根据患者的不同情况考虑个体化治疗方案。ATE发生后是否可继续贝伐单抗治疗目前尚无定论,但若出现重度ATE,则应永久停用贝伐单抗。血栓栓塞血栓栓塞211 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 癌症并发症和导致死亡的主要原因之一 期和期随机对照临床试验结果:发生率为3%19.4%原因:1、抗血管内皮生长因子(VEGF)作用,抑制内皮细胞再生 血管内皮下的促凝血磷脂暴露 血栓形成;2、减少氧化亚氮和前列环素的产生 促进血栓形成 3、过度产生促红细胞生成素
8、 增加红细胞压积和血液黏稠度 增加血栓风险。4、促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应,增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成。血栓栓塞血栓栓塞312 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 一项综合分析发现:与单纯化疗相比,贝伐单抗联合化疗并未显著增加静脉血栓栓塞的风险,相对危险度(RR)为0.89(P=0.44)静脉血栓栓塞并非贝伐单抗导致的严重不良反应 但由于该研究入组的病例数有限,据此来判断贝伐单抗与静脉血栓栓塞的关系,证据并不充分 血栓栓塞血栓栓塞413 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 一项纳入15项随机对照研究(7956例进展期恶性肿瘤患者)的Meta分析 贝伐单抗治疗组 静脉血栓栓塞总发
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