新药研临床前安全性评价课件.ppt
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- 关 键 词:
- 新药 临床 安全性 评价 课件
- 资源描述:
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1、2022-10-1新药的安全性及有效性新药的安全性及有效性v药理学研究药理学研究主要药效学主要药效学一般药理学一般药理学药代动力学药代动力学v毒理学研究毒理学研究2022-10-1毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性免疫毒性免疫毒性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性致癌性致癌性依赖性依赖性复方制剂复方制剂2022-10-12022-10-1具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点最大限度暴露毒性(如果临床上存在某些方面的安全最大限度暴露毒性(如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究)性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研
2、究)执行执行GLP毒性暴露结果向临床过渡,利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡,利弊权衡重在重在“评价评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书:说明书:“严进严进”、“宽进宽进”一般原则一般原则2022-10-1何谓具体问题具体分析?何谓具体问题具体分析?研究内容(重点)研究内容(重点)研究阶段性研究阶段性试验设计试验设计结果评价结果评价 CASECASE(要素)(要素)CASE CASE(评价)(评价)产品的设计思路产品的设计思路分子结构分子结构作用机制、活性特点作用机制、活性特点安全性担忧安全性担忧临床适应症、用药人群临床适应症、用药人群临床用药周期临
3、床用药周期已有相关安全性信息已有相关安全性信息技术、经济可行性等等技术、经济可行性等等2022-10-1药理学研究药理学研究2022-10-1主要药效学研究主要药效学研究体内和体外两种以上实验方法,其中一种必须体内和体外两种以上实验方法,其中一种必须是整体的正常动物或模型动物是整体的正常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照空白对照及已知阳性药物对照作用机制作用机制研究研究2022-10-1一般药理学(一般药理学(General Pharmacology)研)研究究 对主要药效学(对主要药效学(Primary Pharmacodynamic)作用以外的广泛的药理学研究作用以外的广泛的药理学研
4、究 次要药效学(次要药效学(Secondary Pharmacodynamic)安全药理学(安全药理学(Safety Pharmacology)F 中枢神经系统中枢神经系统F 心血管系统心血管系统F 呼吸系统呼吸系统2022-10-1 追加的追加的 补充的补充的 可免做的可免做的一般药理研究的特殊情况一般药理研究的特殊情况2022-10-1药物在体内的处置,药物在体内的处置,ADME的过程及特点的过程及特点吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢(代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)药代动力学研究药代动力学研究2022-10-1血药浓度时间
5、曲线血药浓度时间曲线药代动力学参数的估算(见后)药代动力学参数的估算(见后)药物的吸收药物的吸收药物的分布药物的分布药物的排泄药物的排泄尿粪排泄尿粪排泄胆汁排泄胆汁排泄v物料平衡(物料平衡(Mass Balance)药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响具体研究项具体研究项目目2022-10-1血药浓度时间曲线下面积(血药浓度时间曲线下面积(AUC)半衰期(半衰期(t1/2)吸收速率常数(吸收速率常数(Ka)消除速率常数(消除速率常数(Ke)峰浓度(峰浓度(Cmax)达峰时间(达峰时间(Tmax)表观分布容积(表观分布容积(
6、Vd)清除率(清除率(CL)生物利用度(生物利用度(F)主要药代动力学参数主要药代动力学参数2022-10-1药代动力学研究药代动力学研究动物动物剂量剂量多次给药多次给药药代动力学研究药代动力学研究组织分布研究组织分布研究生物样本的药物测定方法生物样本的药物测定方法色谱法色谱法放射性核素标记法放射性核素标记法免疫学方法免疫学方法微生物学方法微生物学方法2022-10-1药代动力学研究药代动力学研究方法学确证方法学确证选择性选择性灵敏度灵敏度准确度准确度精密度精密度重现性重现性稳定性稳定性标准曲线标准曲线质控样品质控样品2022-10-1毒理学研究毒理学研究2022-10-1一次或一次或24小时
7、内多次给予小时内多次给予动物动物给药途径给药途径阴性对照组阴性对照组判断安全范围判断安全范围急性毒性急性毒性研究研究2022-10-1急性毒性急性毒性研究研究F最大无反应剂量最大无反应剂量F未见反应剂量(未见反应剂量(NOEL):No Observed Effect LevelF未见不良反应剂量(未见不良反应剂量(NOAEL):):No Observed Adverse Effect LevelF最小毒性反应剂量最小毒性反应剂量F最大耐受量(最大耐受量(MTD):):Maximal Tolerance DoseF最小致死剂量(最小致死剂量(MLD):):Minimal Lethal DoseF
8、半数致死量(半数致死量(LD50):):Median Lethal Dose2022-10-1急性毒性研究试验方法急性毒性研究试验方法最大耐受量最大耐受量法法最大给药量法最大给药量法半数致死量()半数致死量()法法固定剂量法固定剂量法上下法(阶梯法,序贯法)上下法(阶梯法,序贯法)近似致死剂量法近似致死剂量法累积剂量设计法(金字塔法)累积剂量设计法(金字塔法)2022-10-1相关动物相关动物给药途径给药途径剂量剂量毒代动力学毒代动力学阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入分别支持药物进入 期、期、期或期或期临床试验期临床试验(生产)(生产)长
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