改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件.ppt

1、改善下肢缺血类药物在PAD的应用学习课件vPADPAD是指除冠状动脉之外的主动脉及其分支动脉的狭窄、是指除冠状动脉之外的主动脉及其分支动脉的狭窄、闭塞或瘤样扩张疾病。闭塞或瘤样扩张疾病。主髂动脉主髂动脉股腘动脉股腘动脉腘腘以以下下动动脉脉美国心脏病学会和美国心脏学会美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/AHA)外周动脉疾病外周动脉疾病(PAD)诊疗指南定义诊疗指南定义北美北美3000万患者，高危人群发病率万患者，高危人群发病率20-30%亚洲亚洲西欧西欧60岁以上人群发病率岁以上人群发病率20%1.Eur J Vasc Endovasc Surg 2000;19(suppla):S1-S250

2、.2.Journal of Vascular Surgery,August 2006;44(2):333-338.3.Heart 2007;93;303-3081.Circulation.2004;110:738-743.2.Atherosclerosis.2004;172:95-105.3.JAMA.2001;286:1317-1324.1.Vasc Med.2001;6:37.2.Atherosclerosis.1991;87:11928.3.SEER Cancer Statistics Review.2000:19731997.4.American Diabetes Associatio

3、ns Scientific Sessions.1999v 改善行走功能改善行走功能 增加最大行走距离增加最大行走距离 改善生活质量改善生活质量v 防止进展为严重肢体防止进展为严重肢体缺血和截肢缺血和截肢v降低非致死性心梗和卒降低非致死性心梗和卒中的发病率中的发病率v降低致死性心梗和卒中降低致死性心梗和卒中心血管死亡率心血管死亡率肢体预后肢体预后心血管性事件结局心血管性事件结局药药 物物手手 术术介入介入1.McDermott MM,McCarthy W.Surg Clin North Am 1995;75:581591.2.Clagett GP,Krupski WC.Chest 1995;10

4、8(4 suppl):431S443S.3.Kempczinski RF,Bernhard VM.In:Rutherford RB,ed.Vascular Surgery.1989:chapt 53.FontaineFontaine分期分期级级级级级级运动疗法运动疗法药物疗法药物疗法血管内治疗血管内治疗药物疗法药物疗法外科疗法外科疗法血管内治疗血管内治疗药物疗法药物疗法级级1 1、消除心血管危险因素（降脂、降糖、戒烟等）、消除心血管危险因素（降脂、降糖、戒烟等）2 2、运动锻炼有助于侧枝循环的建立、运动锻炼有助于侧枝循环的建立3 3、药物治疗（抗、药物治疗（抗BPCBPC、扩血管、保护内皮抑制

5、内膜增生）、扩血管、保护内皮抑制内膜增生）4 4、手术及介入治疗、手术及介入治疗Cardioprotective medication is associated with improved survival in patients with PAD.Cardioprotective medication is associated with improved survival in patients with PAD.JACC Vol.47(6)2006:1182-7 JACC Vol.47(6)2006:1182-7 血血 小小 板板PGIPGI2 2 PGEPGE1 1腺苷酸环化酶腺苷酸

6、环化酶ATPATPcAMPcAMP5AMP5AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶CaCa2+2+CaCaCaCa2+2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGGPGG2 2(H(H2 2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导诱导BPCBPC聚集聚集,血管收缩血管收缩（）环氧化酶环氧化酶阿司匹林阿司匹林（）噻氯匹定噻氯匹定氯比格雷氯比格雷（）西洛他唑西洛他唑（）ADP受体受体（+）5-羟色胺羟色胺受体受体（）（）盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯Kim JS et al.J Clin Neurosci.2004;11:600-2 46.579.854

7、.255.215.236.982.381.876.94836.942.9p=NSp 0.01p=NSp=NSp 0.05ADP胶原胶原肾上腺素肾上腺素花生四烯酸花生四烯酸p 0.05抑制率抑制率(%)阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷培培达达西洛他唑的抗西洛他唑的抗BPC作用比较作用比较采用两种方法（LT/LSLT/LS）测量凯那对BPCBPC聚集的抑制作用，研究显示凯那达到一定的浓度可有效抑制BPCBPC聚集。肾上腺素引起的血小板聚集肾上腺素引起的血小板聚集%10050000.1 0.3131030 100BPS(nM)ADPADP引起的血小板聚集引起的血小板聚集%00.010.03 0.1

8、 0.3310 301100500BPS(nM)凯那凯那有效抑制血小板聚集有效抑制血小板聚集Thrombosis Research.1999;(94):2532LTLS凯那凯那有效抑制有效抑制BPC聚集聚集口服口服ANPLAG可显著抑制同可显著抑制同时添加时添加5-羟色胺与胶原诱发羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并小时即可达到最高峰并持续持续48小时，小时，12小时后凝小时后凝集性示恢复倾向。集性示恢复倾向。健康成年男子健康成年男子6例口服例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及及1

9、2小时后测定血小板小时后测定血小板凝集率凝集率。小时小时服药时间服药时间血血小小板板凝凝集集率率抑制血小板凝集作用的推移抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.*:P0.01安 步 乐 克 快 速安 步 乐 克 快 速抑 制抑 制 B P CB P C 聚 集聚 集v 西洛他唑：西洛他唑：通过通过抑制抑制磷酸二酯酶磷酸二酯酶的活性，的活性，减少减少cAMP的降解，以的降解，以维持维持cAMP对对TAX2形成的形成的抑制抑制作用，作用，缓解缓解TAX2对对BPC聚集的诱导。聚集的诱导。v PGI2/PGE1：通过通过提高提高腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶的活性，的活性，促进促进cAMP的合成，以的合成

10、，以增加增加cAMP对对TAX2形成的形成的抑制抑制作用，作用，缓解缓解TAX2对对BPC聚集的诱导。聚集的诱导。v 盐酸沙格雷酯：盐酸沙格雷酯：通过通过抑制抑制BPC细胞膜上细胞膜上5-羟色胺受体羟色胺受体活性，活性，抑制抑制cAMP诱导的诱导的Ca2+合成，以合成，以减少减少5-羟色胺羟色胺的释放，的释放，缓解缓解对对BPC聚集的诱导。聚集的诱导。西洛他唑的扩张血管作用西洛他唑的扩张血管作用动动脉脉内内给给药药的的扩扩血血管管作作用用 Kawamura.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res.35（II），），1149，1985 100股动脉股动脉椎动脉椎动脉

11、颈总动脉颈总动脉肠系膜上动脉肠系膜上动脉颈内动脉颈内动脉肾动脉肾动脉西洛他唑给药量西洛他唑给药量(g)103031100500犬各种动脉血流量增加率犬各种动脉血流量增加率（）（）（n=5）MeanS.E.西洛他唑西洛他唑通过提高血管平滑肌细胞内通过提高血管平滑肌细胞内cAMP浓度，使血管扩张；也通过浓度，使血管扩张；也通过提高提高BPC细胞内细胞内cAMP浓度，抑制其聚集。浓度，抑制其聚集。贝前列素钠的血管扩张作用：贝前列素钠的血管扩张作用：PGI2和和TXA2之间的平衡之间的平衡血管通畅血小板聚集：增强增强血管:收缩血小板聚集：抑制抑制血管：扩张血管收缩/闭塞组织血供改善PGI2=TXA2T

12、XA2TXA2TXA2PGI2PGI2PGI2PGI2 TXA2PGI2TXA2 血管正常状态服用服用凯那凯那3030分钟后，血流明显增加一倍，分钟后，血流明显增加一倍，持续持续8 8小时以上小时以上凯那维持血管扩张持久增加血流量贝前列素钠贝前列素钠维持血管扩张持久增加血流量维持血管扩张持久增加血流量凯那凯那对不同的血管具有选择性的扩张作对不同的血管具有选择性的扩张作用，强度依次为股动脉，冠状动脉，大用，强度依次为股动脉，冠状动脉，大脑中动脉，基底动脉。脑中动脉，基底动脉。狗动脉内用狗动脉内用凯那凯那、西洛他唑西洛他唑治疗后，治疗后，凯那凯那组血流量显著高于组血流量显著高于西洛他唑西洛他唑Br

13、.J.Pharmac.1986;89,703-711GENDAI IRYO.1992;24:153GENDAI IRYO.1992;24:153Fig.Fig.正常血管对正常血管对5-5-羟色胺的反应：羟色胺的反应：5-5-羟色胺对血管具有相反的作用（收缩羟色胺对血管具有相反的作用（收缩/舒张），舒张），5-5-羟色胺引起的反应依此两种作用的羟色胺引起的反应依此两种作用的“总和总和”而定。而定。参考文献：参考文献：高橋伯夫：高橋伯夫：THERAPEUTIC RESEARCH 14(12),4927-4934,1993摄取血小板内皮细胞血管平滑肌5-HT2A血管收缩血管扩张NO分泌5-HT1MA

14、O：单胺氧化酶NO：一氧化氮MAO灭活5-羟色胺5-HT2AASASDASD盐酸沙格雷酯对血管的作用盐酸沙格雷酯对血管的作用盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯通过拮抗血管平滑肌细胞上通过拮抗血管平滑肌细胞上5-HT2受体，抑制血管痉挛收缩，受体，抑制血管痉挛收缩，也通过提高也通过提高BPC细胞内细胞内cAMP浓度，抑制其聚集。浓度，抑制其聚集。v 西洛他唑：西洛他唑：通过通过提高提高血管平滑肌细胞内血管平滑肌细胞内cAMP浓度浓度，血管扩张血管扩张作用弱，作用弱，但具有改善但具有改善RBC的的顺应性顺应性与与通过性通过性作用作用；v PGI2/PGE1：通过通过提高提高PGI2和和TXA2之间的平衡优势

15、，末梢之间的平衡优势，末梢血管扩张血管扩张作作用较强用较强；v 盐酸沙格雷酯：盐酸沙格雷酯：通过通过拮抗拮抗血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞5-HT2受体，受体，抑制抑制末梢末梢血管收缩血管收缩，对于血管炎、对于血管炎、TAO、糖足的血管刺激性收缩缺血作用佳。、糖足的血管刺激性收缩缺血作用佳。西洛他唑的西洛他唑的保护内皮细胞作用保护内皮细胞作用KIM,K.Y.et al,:J Pharmacol Exp Therap,300300,709,2002(一部改変）一部改変）LPS（g/mL）0.00100.010.111035302520151050 细细胞凋亡率胞凋亡率空白空白-8-6-5Cilos

16、tazol(log mol/L)100500 细细胞凋亡率胞凋亡率1 m mg/mL脂多糖（脂多糖（LPS）18小小时时MeanSE Students t-test*:P0.001(vs vehicle)西洛他唑抑制西洛他唑抑制LPS诱导的内皮细胞的凋亡诱导的内皮细胞的凋亡*西洛他唑的西洛他唑的抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用Takahashi,S.:Angiology 32(7),651,1992胰岛素胰岛素 310-6M(after 24 hrs.)急性效果急性效果:p 0.05*SMC加入加入10%FCS（胎牛血清）（胎牛血清）慢性效果慢性效果FCS(fetal calf s

17、erum)0246810121416(Day)020406080100(g/well)细胞蛋白含量细胞蛋白含量 Control PGE1(10-6M)Cilostazol(10-6M)PGE1+Cilostazol*无无胰岛素胰岛素有有胰岛素胰岛素8.810-74.410-61.7610-56.610-5西洛他唑浓度西洛他唑浓度(M)(dpm x 10-4/well)2010:P 0.05:p 0.01*3H-胸苷摄入胸苷摄入盐酸沙格雷酯通过抑制盐酸沙格雷酯通过抑制BPC聚集，对内皮保护，聚集，对内皮保护，间接防止间接防止SMC增生增生盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯通过提通过提高高BPC细胞内细胞内

18、cAMP浓度，抑制其聚集，浓度，抑制其聚集，避免避免BPC聚集产生对聚集产生对内皮的伤害，间接防内皮的伤害，间接防止了平滑肌细胞再生。止了平滑肌细胞再生。n=6,凯那凯那增加一氧化氮合成酶增加一氧化氮合成酶(eNOS)生生成；随着给予成；随着给予凯那凯那的时间延长，的时间延长，eNOS的的mRNA和蛋白相对强度均显著增高和蛋白相对强度均显著增高PGI2抑制炎症因子，上调抑制炎症因子，上调eNOS,增加增加NO生成，保护内皮生成，保护内皮2003.Circ Res;93:523-530TNF-为肿瘤坏死因子，图中显示各为肿瘤坏死因子，图中显示各时间点，凯那均有效抑制了时间点，凯那均有效抑制了TN

19、F-的的产生，且呈浓度依赖性。产生，且呈浓度依赖性。Inflamm Res.2011;13自发高血压大鼠，观察给药介质，自发高血压大鼠，观察给药介质，凯那凯那（30g/kg）浓度和浓度和凯那凯那（100g/kg）浓度后，浓度后，过氧化物阴离子的变化。过氧化物阴离子的变化。PGI2抑制抑制PMN产生过氧化物保护内皮细胞产生过氧化物保护内皮细胞检测存在损伤因素培养内皮细胞的生存率。检测存在损伤因素培养内皮细胞的生存率。在在10 M及其以上浓度，及其以上浓度，凯那凯那以剂量依赖方以剂量依赖方式抑制内皮细胞的损伤，式抑制内皮细胞的损伤，Am J Hypertens.2001;14:722-8Pharm

20、acology.1992;45:61p27 Kip1蛋白是细胞周期负性调节物，蛋白是细胞周期负性调节物，ASO病变时病变时,粥样硬粥样硬化灶内化灶内p27Kip1蛋白的表达明显下调；蛋白的表达明显下调；凯那凯那显著抑制显著抑制p27Kip1蛋蛋白的表达下调，抗白的表达下调，抗ASMC增殖。增殖。+-损伤损伤SM-肌动蛋白p27Kip1PGI2减少减少mlMT、抑制、抑制p27Kip1表达下调抑制表达下调抑制SMC增殖增殖Cardiovascular Research.2001;52:500508凯凯 那那凯那凯那可以显著减少可以显著减少mlMTmlMT（内膜（内膜-中中层平均厚度层平均厚度)，

21、有效抑制，有效抑制SMC的增殖。的增殖。Vascular Health and Risk Management.2005;1(3):209 215PGI2PGI2使使eNOSeNOS基因活化的机制基因活化的机制-733-603PGI2PGI2受体G蛋白G蛋白eNOS mRNACREBPPCREBCRECREeNOS基因cAMPA激酶腺苷酸环化酶RhoeNOSCa2+抑制素(Statin)NOACE抑制剂 eNOS mRNA 稳定化贝前列素BK2受体血管内皮细胞v 西洛他唑：西洛他唑：有实验证明其有有实验证明其有保护内皮细胞、抑制保护内皮细胞、抑制SMC增生增生作用；作用；v PGI2/PGE1：从机制与实验证明其有从机制与实验证明其有保护内皮细胞、抑制保护内皮细胞、抑制SMC增生增生作用；作用；v 盐酸沙格雷酯：盐酸沙格雷酯：通过通过保护内皮细胞保护内皮细胞间接间接抑制抑制SMC增生增生作用。作用。轻微的抗轻微的抗BPCBPC作用；作用；确切的改善微循环作用；确切的改善微循环作用；期盼的抑制血管内膜增生作用。期盼的抑制血管内膜增生作用。谢谢 谢！谢！