喹硫平的临床.ppt

1、喹硫平的临床信息披露信息披露/利益冲突利益冲突 对本次演讲可能涉及的利益冲突所做的声明:本人与下列多个机构存在利益关系，这种利益关系与本次演讲的内容之间或许存在着某种利益冲突.所涉及的利益关系列于下表:利益关系 机构名称科研资助 -讲者团 -有偿服务的单位 阿斯利康顾问委员会 -无偿服务的单位 青岛大学医学院 声明：幻灯片中使用的所有研究资料不用于演讲者自身获得盈利 喹硫平喹硫平 是一种非典型抗精神病药，主要通过阻断是一种非典型抗精神病药，主要通过阻断5-HT2c 受体而发挥抗精神病作用受体而发挥抗精神病作用，阻断阻断5-HT2A 受体改善情绪和受体改善情绪和认知。认知。特点：特点：锥体外系不

2、良反应（锥体外系不良反应（EPS）很少，）很少，对催乳素影响很小，对催乳素影响很小，依从性好。依从性好。激动激动5HT1A 受体受体阻断阻断5HT2A/5HT2C受体受体释放多巴胺释放多巴胺阻断阻断5HT2C受体和受体和 去甲肾上腺素转运体去甲肾上腺素转运体喹硫平喹硫平：具有广泛的临床疗效：具有广泛的临床疗效 精神分裂症 双相障碍 是唯一一种作为单药、对急性躁狂和抑郁发作均具有疗效的非典型抗精神病药物 维持治疗 MDD和GAD 临床试验已显示其疗效 MDD的辅助治疗（在美国获批）抗精神病、抗抑郁、心境稳定主要内容主要内容 喹硫平治疗精神分裂症 在治疗总效应中的优势 疗效优势 副作用优势 依从性

3、优势 改善认知功能优势 获得良好总效应的基础依赖于足量治疗 喹硫平在情感障碍治疗中的优势抗精神分裂药物应以治疗总效应为评价指标抗精神分裂药物应以治疗总效应为评价指标Lieberman JA et al,NEJM 2005;353(12):1209-1223.喹硫平治疗精神分裂症：喹硫平治疗精神分裂症：治疗期间的治疗期间的PANSS总评分变化（研究总评分变化（研究132）天喹硫平 XR 400 mg(n=111)喹硫平 XR 600 mg(n=111)喹硫平 IR 400 mg(n=119)喹硫平 XR 800 mg(n=117)安慰剂(n=115)改善MITT,LOCF*p0.05;p0.01

4、;p0.001 vs 安慰剂自基线的自基线的PANSS总评分总评分变化变化司天梅、黄继忠、杨甫德司天梅、黄继忠、杨甫德 APA 2009 Poster No NR6-070180例精神分裂例精神分裂症急性期兴奋症急性期兴奋激越患者激越患者随机随机D1喹硫平滴定喹硫平滴定氟哌啶醇滴定氟哌啶醇滴定D31:1PANSS（60）、PANSS-EC（=19.7）、起效时间、不良事件）、起效时间、不良事件D7D10D14600-750mg/d10-12mg/dD28D-6喹硫平治疗精神分裂症急性期激越症状对照研究喹硫平治疗精神分裂症急性期激越症状对照研究研究设计研究设计(多中心、随机、开放研究多中心、随机

5、、开放研究)观察指标观察指标司天梅、黄继忠、杨甫德 APA 2009 Poster No NR6-0701喹硫平喹硫平（思瑞康）（思瑞康）1周起效的患者比例达到周起效的患者比例达到85%累计起效患者百分率累计起效患者百分率(%)喹硫平喹硫平(n=40)氟哌啶醇氟哌啶醇(n=40)时间（天）时间（天）试验设计试验设计(n=124)路亚洲路亚洲 等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平剂量喹硫平剂量(mg)1天天-7天天治疗日治疗日504天天7天天14天天28

6、天天42天天56天天70天天84天天102天天140天天168天天300600-750mg筛选期筛选期急性治疗阶段急性治疗阶段巩固治疗阶段巩固治疗阶段符合符合CCMD-3精神分裂症诊断标准，基线时精神分裂症诊断标准，基线时PANSS总分总分60分，且妄想、概念紊乱或幻觉中至分，且妄想、概念紊乱或幻觉中至少一项评分少一项评分4疗效指标：疗效指标：PANSS、MADRS、PSQI、GAS平均剂量平均剂量=620mg/d平均剂量平均剂量=686mg/d喹硫平（思瑞康）治疗精神分裂症的疗效研究喹硫平（思瑞康）治疗精神分裂症的疗效研究喹硫平喹硫平 1周起效，有效率高周起效，有效率高患者人数：患者人数：1

7、24例例喹硫平喹硫平使用剂量使用剂量600-750mg/天天一项为期一项为期24周、多中心、开放、单臂、周、多中心、开放、单臂、IV期研究喹硫平期研究喹硫平600-750mg/d治疗精神分裂症疗效和安全性治疗精神分裂症疗效和安全性从基线到从基线到 第第168天有效率天有效率*（%）研究日，研究日，LOCF（末次观察推进法）（末次观察推进法）*有效的定义：有效的定义：PANSS（阴性和阳性症状量表）减分率（阴性和阳性症状量表）减分率30%*与基线相比，与基线相比，P0.0001PANSS减分为减分为10.3 与基线相比，与基线相比，P=0.0028时间（天）时间（天）4.828.254.866.

8、17575757576.677.40路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260自基线自基线PANSS总分的改变总分的改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症喹硫平改善精神分裂症PANSS总分总分喹硫平喹硫平 600mg-750mg N=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（天）时间（天）-10.33自基线自基线PANSS阳性症状分的改变阳性症状分的

9、改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症阳性症状喹硫平改善精神分裂症阳性症状喹硫平喹硫平 600mg-750mgN=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（天）时间（天）3.5216.23自基线自基线ANSS阴性症状分的改变阴性症状分的改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症阴性症状喹硫平改善精神分裂症阴性症状喹硫平喹硫平 600mg-750mgN=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（

10、天）时间（天）2.1113.16路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症兴奋症状喹硫平改善精神分裂症兴奋症状喹硫平喹硫平 600mg-750mgN=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（天）时间（天）自基线自基线PANSS兴奋因子分的改变兴奋因子分的改变3.30自基线自基线MARDS总分的改变总分的改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症抑郁症状喹硫平改善精神分裂症抑郁症状喹硫平喹硫平 600mg-7

11、50mgN=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（天）时间（天）-3.60自基线自基线PSQI总分的改变总分的改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，2010，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症睡眠质量喹硫平改善精神分裂症睡眠质量喹硫平喹硫平 600mg-750mgN=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01时间（天）时间（天）-4.33自基线自基线GAS总分的改变总分的改变路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，路亚洲等，喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究。上海精神医学，20

12、10，22（5）257-260喹硫平改善精神分裂症社会功能喹硫平改善精神分裂症社会功能时间（天）时间（天）喹硫平喹硫平 600mg-750mg N=124与基线相比，与基线相比，P均均0.01喹硫平改善认知功能：喹硫平改善认知功能：明显改善失言察觉任务明显改善失言察觉任务各组访视点和基各组访视点和基线期相比线期相比P 0.01P 0.05P 0.05正确数正确数基线基线第第4周周第第8周周喹硫平组第喹硫平组第4周和第周和第8周失言察觉明显改善周失言察觉明显改善n失言察觉失言察觉要求研究对象能要求研究对象能够根据故事的情够根据故事的情景环境，对故事景环境，对故事中人物的心理活中人物的心理活动状态

13、进行认知动状态进行认知推理加工推理加工,判断故判断故事中的人物有没事中的人物有没有说了不应该说有说了不应该说得话得话 根据根据DSM-IV-R标准诊断为精神分裂症且不处于急性期标准诊断为精神分裂症且不处于急性期 BPRS中中 概念紊乱、猜疑、幻觉、不同寻常思维内容的分值概念紊乱、猜疑、幻觉、不同寻常思维内容的分值3 CGI-S评分评分4 贾竑晓等.富马酸喹硫平对精神分裂症患者社会认知改善的疗效研究,待发表喹硫平改善认知功能：喹硫平改善认知功能：明显改善工作记忆明显改善工作记忆各组访视点和基各组访视点和基线期相比线期相比*P 0.05 P 0.05两组组间相比存两组组间相比存在显著性差异在显著性

14、差异 P 0.05正确数正确数基线基线第第4周周第第8周周n工作记忆工作记忆韦氏成人智力量表韦氏成人智力量表中的数字广度中的数字广度,分顺分顺背和倒背两个任务背和倒背两个任务 根据根据DSM-IV-R标准诊断为精神分裂症且不处于急性期标准诊断为精神分裂症且不处于急性期 BPRS中中 概念紊乱、猜疑、幻觉、不同寻常思维内容的分值概念紊乱、猜疑、幻觉、不同寻常思维内容的分值3 CGI-S评分评分4 贾竑晓等.富马酸喹硫平对精神分裂症患者社会认知改善的疗效研究,待发表22喹硫平改善认知功能：喹硫平改善认知功能：P=0.02*奥氮平奥氮平n=42n=42平均剂量平均剂量17.2mg/d17.2mg/d

15、-8-8-6-6-4-4-2-20 0喹硫平喹硫平n=43n=43平均剂量平均剂量612.8mg/d612.8mg/d自基线起至第12月的变化值L.P.VorugantiSchizophrenia Research 96(2007)14615523喹硫平改善认知功能：喹硫平改善认知功能：*P=0.001*自基线起至第12月的变化值L.P.VorugantiSchizophrenia Research 96(2007)146155喹硫平获得良好总效应的基础是足剂量治疗喹硫平获得良好总效应的基础是足剂量治疗-目标剂量为目标剂量为600mg/d以上以上 多项临床研究显示，喹硫平治疗精神分裂症平均剂量

16、为多项临床研究显示，喹硫平治疗精神分裂症平均剂量为600mg/d以上以上 在此剂量范围内，喹硫平可以改善精神分裂症各类症状，并且不良反应在此剂量范围内，喹硫平可以改善精神分裂症各类症状，并且不良反应 发生率低发生率低1.Newcomer JW.J Clin Psychiatry.2009,70(4):487-499 2.Kopala LC.Schizophr Res.2006,81:29-393.Citrome L.J Clin Psychiatry.2005,66(12):1512-1516 4.Sirota P.Hum Psychopharmacol Clin Exp.2006,21:22

17、7-2345.Perez V.Int Clin Psychopharmacol.2008,23(3)138-149剂量（剂量（mg/d）24周周2年年12周周第第2季度季度喹硫平喹硫平 7天加量至天加量至600mg/d以上以上喹硫平中国版说明书 剂量滴定图剂量滴定图剂量（剂量（mg/天）天）时间时间喹硫平一周滴定至喹硫平一周滴定至600mg，安全性好，安全性好Meulien D,Hum.Psychopharmacol Clin Exp 2010;25:103115三项为期三项为期6周的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照试验的汇总分析周的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照试验的汇总分析旨

18、在考察不同剂量喹硫平的安全性和耐受性旨在考察不同剂量喹硫平的安全性和耐受性 激越激越 头晕头晕 体位性低血压体位性低血压 困倦困倦 心动过速心动过速 镇静镇静 轻度无力轻度无力300mg组组N=90600mg组组N=86喹硫平在全剂量范围内的喹硫平在全剂量范围内的催乳素水平催乳素水平与安慰剂相似与安慰剂相似Arvanitis LA et al.Biol Psychiatry 1997;42:233-246安慰剂安慰剂为期为期6周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在考察不同剂量喹硫平有效性和安全性周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在考察不同剂量喹硫平有效性和安全性喹硫平剂量（喹硫平剂量（mg/d）

19、催乳素水平自基线的平均改变催乳素水平自基线的平均改变(ng/ml)喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平在全剂量范围内的在全剂量范围内的EPS发生率与安慰剂相似发生率与安慰剂相似Arvanitis LA et al.Biol Psychiatry 1997;42:233-246喹硫平喹硫平安慰剂安慰剂EPS病人百分比病人百分比(%)喹硫平剂量（喹硫平剂量（mg/d）为期为期6周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在考察不同剂量喹硫平的有效性和安全性周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在考察不同剂量喹硫平的有效性和安全性 Voruganti LP.Schizophr Res.2007 Nov;96(1-3):146

20、-55.体重增加体重增加血糖升高血糖升高 （标准血糖值：空腹血糖（标准血糖值：空腹血糖 5.6mmol/L)第第12个月与基线相比体重增加个月与基线相比体重增加(kg)第第12个月血糖升高人数百分率个月血糖升高人数百分率(%)P=0.02P=0.001喹硫平喹硫平(n=43)奥氮平奥氮平(n=42)一项为期一项为期12月前瞻性、单盲对照试验，旨在观察喹硫平月前瞻性、单盲对照试验，旨在观察喹硫平和奥氮平改善认知和奥氮平改善认知症状和增强精神社会功能的有效性和安全性症状和增强精神社会功能的有效性和安全性喹硫平较奥氮平体重增加、血糖升高等不良反应少喹硫平较奥氮平体重增加、血糖升高等不良反应少612.

21、8mg/d17.2mg/d7.242.84情感障碍情感障碍研究显示，并不是所有的非典型抗精神病药物在情感障碍的治疗中都能显现疗效喹硫平在躁狂和抑郁的治疗中都显示出良好的效果双相双相I型抑郁：型抑郁：阿立哌唑或安慰剂治疗阿立哌唑或安慰剂治疗8周期间的周期间的MADRS总评分总评分Thase et al 20088周时的周时的P值无显著意义值无显著意义;*p0.05;*p0.01 vs 安慰剂安慰剂MADRS总评分总评分均值变化均值变化 周周安慰剂安慰剂(n=177)阿立哌唑阿立哌唑(n=162)研究研究1*0-2-4-6-8-10-12-14012356784安慰剂安慰剂(n=176)阿立哌唑阿

22、立哌唑(n=175)研究研究 2*0-2-4-6-8-10-12-14012356784周周*双相双相I型抑郁：型抑郁：齐拉西酮或安慰剂治疗齐拉西酮或安慰剂治疗6周期间的周期间的 MADRS总评分总评分Lombardo et al 2009*p0.05 vs安慰剂安慰剂在这两项失败的研究中，均未获得耐受性数据在这两项失败的研究中，均未获得耐受性数据安慰剂安慰剂 齐拉西酮齐拉西酮(40160 mg/天天)MADRS变化变化LSM(SE)周周0-2-4-6-8-10-12-14-16-180123456安慰剂安慰剂 齐拉西酮齐拉西酮(4080 mg/天天)齐拉西酮齐拉西酮(120160 mg/天天

23、)0-2-4-6-8-10-12-14-16-180123456研究研究1研究研究 2周周*双相双相I型抑郁：型抑郁：奥氮平、奥氮平、OFC或安慰剂治疗或安慰剂治疗8周期间的周期间的MADRS总评分总评分Tohen et al 2003MADRS总评分总评分均值变化均值变化-20-15-10-50876543210周周安慰剂安慰剂(n=355)奥氮平奥氮平(n=351)OFC(n=82)*p0.001 奥氮平和奥氮平和OFC vs 安慰剂安慰剂 p0.05 OFC vs 奥氮平奥氮平OFC,奥氮平奥氮平-氟西汀合并制剂氟西汀合并制剂*双相抑郁：双相抑郁：喹硫平或安慰剂治疗喹硫平或安慰剂治疗8周

24、期间的周期间的MADRS总评分总评分*MADRS 总评分总评分均值变化均值变化*p0.001 vs 安慰剂安慰剂Young et al 2009周周*喹硫平喹硫平 300mg/天（天（n=811）喹硫平喹硫平 600mg/天（天（n=816）安慰剂（安慰剂（n=580）-10-8-6-4-202研究 6研究 7QTP XR 150+ADQTP XR 300+ADQTP XR 150+ADQTP XR 300+AD急性期 辅助治疗 成年患者LSM 最小平方均值AD 抗抑郁药QTP-喹硫平与安慰剂相比的差异自基线的MADRS LSM变化(95%CI)喹硫平治疗抑郁症：喹硫平治疗抑郁症：在在7项临床

25、试验中，有项临床试验中，有6项获得了阳性结果项获得了阳性结果QTP XR 50QTP XR 150 QTP XR 300QTP XR 150/300研究 1研究 2研究 3研究 4QTP XR 150QTP XR 300度洛西汀 60QTP XR 150/300 艾司西酞普兰 10/20急性期单药治疗成年患者QTP XR 50-300研究 14急性期 单药治疗老年患者支持药物治疗支持安慰剂治疗6-9周“非典型抗精神病药物可有效治疗双相抑郁非典型抗精神病药物可有效治疗双相抑郁”的相关证据的相关证据Vieta 2009阻断阻断5HT2C受体和受体和 去甲肾上腺素转运体去甲肾上腺素转运体激动激动5HT1A 受体受体阻断阻断5HT2A/5HT2C受体受体释放多巴胺释放多巴胺奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平阿立哌唑阿立哌唑齐拉西酮齐拉西酮+-+-第第1周周8周周6个月个月急性期治疗急性期治疗长期治疗长期治疗 喹硫平喹硫平 能够减轻小鼠脑缺血后胶质细胞增生及炎症反应能够减轻小鼠脑缺血后胶质细胞增生及炎症反应.Neuron2006，5月封面，刊登了中科院上海生科院神经科学研究所研究员段树民等。脑子越用越好用脑子越用越好用 复旦大学 杨振刚 cell research 猕猴和人类 大脑存有神经干细胞和新生的神经元 谢谢您的聆听