临床药理学：新药研究与药品临床试验.ppt

1、临床药理学：新药研究与药品临床试验学习导引n掌握新药临床试验分期、新药临床试验原则掌握新药临床试验分期、新药临床试验原则及有关规定。及有关规定。n熟悉药品临床试验基本原则与研究方法。熟悉药品临床试验基本原则与研究方法。n了解药物临床试验质量管理规范、新药申报与注册。1.药物临床试验质量管理规范2.药品临床试验3.药品试验基本原则与研究方法4.药品临床试验申请与注册目目 录录初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。n一般不要求设立对照组，但也可高安慰剂对照组。n试验样本数一般为10-30例。第一节 药物临床试验概述新药临床试验分期

2、I期临床试验剂量及给药途径n一般不要求设立对照组，但也可高安慰剂对照组。n试验样本数一般为10-30例。第一节 药物临床试验概述新药临床试验分期I期临床试验一、I期临床试验（一）人体耐受性试验（一）人体耐受性试验1.1.受试对象：受试对象：选择年龄1840岁的健康志愿者（必要时也可选择少量轻症患者）为受试对象；通常男女各半，试验人员应注意性别与药物耐受性有无明显差异。试验前经体检验证符合要求者方可参加试验。某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心率失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。n2.2.初始剂量的确定方法：初始剂量的确定方法：有同样药临床耐受性试验

3、资料，取其1/2起始量作为初始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的1/10作为起始量；无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算，Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。改良Black well法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1%2%及同类药物临床治疗量的1/10。一、I期临床试验（一）人体耐受性试验（一）人体耐受性试验2.2.最大剂量的确定方法：最大剂量的确定方法：以临床应用的同类药

4、（或结构接近的药物）单次最大剂量；采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/51/2。一、I期临床试验（一）人体耐受性试验（一）人体耐受性试验标准体重由动物标准体重由动物a到动物到动物b的的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）动物品种动物品种小鼠小鼠b仓鼠仓鼠b大鼠大鼠b豚鼠豚鼠b家兔家兔b家猫家猫b猕猴猕猴b比格比格犬犬b狒狒狒狒b微型微型猪猪b成人成人b标准体重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面积/m20.00660

5、.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62体重系数0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系数S35681212.51220202737小鼠a1.000.6000.5000.3750.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081仓鼠a1.671.000.8330.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.2220.162豚鼠

6、a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家猫a4.172.502.081.561.041.001.040.6250.6250.4630.338猕猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324比格犬a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.74

7、10.541微型猪a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00注：例注：例1 已知已知150 g（标准体重）大鼠用（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。，求成人（标准体重）的用药剂量。查表查表2，大鼠，大鼠a行，成人行，成人b列的列的Rab=0.162，故成人的剂量，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。例例2 已知已知20 g（标准体重）小鼠用（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求，求8

8、 g（标准体重）犬的用药剂量（标准体重）犬的用药剂量。查表。查表2，小鼠，小鼠a行，犬行，犬b列的列的Rab=0.150，故犬的剂量，故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。例例3 已知已知8 kg（标准体重）比格犬用标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求，求22 g小鼠、小鼠、38 g老龄鼠的老龄鼠的用药剂量。（用药剂量。（1）查表）查表2，犬，犬a行，小鼠行，小鼠b列的列的Rab=6.67，故，故20 g小鼠的剂量小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（；（2）现）现22 g小鼠与标准体重相差不到小鼠与标准体重相差

9、不到20%，按体，按体重用重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重，基本可行。根据标准体重W标标=20 g，实际体重，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表，查表3，Sb=0.969，故剂量，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到，与前剂量相差不到3%；（；（3）38 g老龄鼠：根据老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表，查表3，Sb=0.807，故剂量故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于，该剂量也可用于31 46 g的老龄的老龄鼠。

10、鼠。标准体重由动物标准体重由动物a到动物到动物b的的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）一、I期临床试验（一）人体耐受性试验（一）人体耐受性试验n2.2.试验分组及剂量递增试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组为宜；剂量组间开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30%+35%；试验时，剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅试验2 3例，接近治疗量时，每组6 8例。一、I期临床试验（一）人体耐受性试验（一）人体耐受性试验n给药途径：给药途径：应与

11、预期的临床用药一致。n观察指标：观察指标：全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。n其他：其他：为了排除研究过程中暗示产生的头晕、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲法）；统计学分析应与临床实际相结合；要重视个例的检测数值异常。一、I期临床试验（二）药代动力学研究（二）药代动力学研究n受试对象：受试对象：每组受试者要求8 12例，其余与人体耐受性试验相同。n剂量设计：剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围；通常设低、中、高三个剂量。高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量；中剂量宜为预期的临床常用剂量。一、I期临床试验（

12、二）药代动力学研究（二）药代动力学研究n给药途径：给药途径：应与预期的临床用药一致。n分析方法：分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。n分析方法确证要求：分析方法确证要求：特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率；质控。一、I期临床试验（二）药代动力学研究（二）药代动力学研究n血浆样本采集血浆样本采集n单次给药：单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2 3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少

13、需要3 5个采样点。一般不少于11 12个采样点。n多次给药：多次给药：连续测定3次（一般为连续3天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好安排在早上空腹给药前。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药）。一、I期临床试验（二）药代动力学研究（二）药代动力学研究n尿液样本采集：尿液样本采集：应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样；每次应排空膀胱，并记录总尿量；取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。一、I期临床试验（二）药代动力学研究（二）药代动力学研究n药代动力学参数的估算和评价：药代动力学参数的估算和

14、评价：根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有：tmax、(Css)min、(Css)max、(Css)av、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提出建议；从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。人体生物利用度（BA）和生物等效性研究 (BE)与临床随机对照试验的区别n评价指标不同：评价指标不同：BA及BE是以血药浓度为指标，间接疗效与不良反应一致，而临床随

15、机对照试验是直接观察参比药和受试药的直接疗效和不良反应。n适用范围较窄：适用范围较窄：临床随机对照试验可用于各种给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物间比较，但BA及BE试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评价。n简便易行：简便易行：BA及BE方法简单，受试例数少，受试选择方便，能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济。人体生物利用度和生物等效性研究设计n受试对象及人数：受试对象及人数：多为男性，18 24例，其余与人体耐受性试验同。n参比制剂：参比制剂：绝对生物利用度研究，绝对生物利用度研究，需选择静脉注射剂作参比制剂；相对生物利用度研究，相对生物利用度研究，可选择

16、国内已批准上市相同剂型药物中的原创药、上市主导产品、相同药物的其他药剂学性质相近的上市剂型。n给药途径与剂量：给药途径与剂量：给药途径必需与该制剂供临床应用时的途径一致。一般采用该制剂临床治疗的剂量。人体生物利用度和生物等效性研究设计n给药方案：给药方案：采用自身交叉对照随机分组的方法进行给药，而不采用按药物分批先后给药的方法，目的是排除每种制剂因排列顺序而造成的差异。n单剂量给药：单剂量给药：参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。如研究某一种制剂的相对生物利用度时，采用双周期随机交叉方法；如同时对两个受试制剂进行相对生物利用度试验时，则采用拉丁方设计方法。n多剂量给药：多剂量给药：交叉给药方法

17、，以该制剂临床用药方案给予。n血（尿）药浓度测定方法：血（尿）药浓度测定方法：同“人体药代动力学研究”。n取样时间：取样时间：同“人体药代动力学研究”。人体生物利用度和生物等效性研究设计n药代动力学参数计算：药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。n单次给药：单次给药：提供所有受试者使用受试制剂和参比制剂的AUC0t，AUC0、Cmax、tmax、t1/2、CL、Vd、F等参数及其平均值和标准差。Cmax和tmax均以实测值表示。AUC0t以梯形法计算；AUC0 AUC0t Ct/z；nF（AUCTDR/AUCRDT）100%（AUCT、AUCR分别为T 和R 的

18、AUC；DR、DT分别为T和R的剂量）人体生物利用度和生物等效性研究设计n药代动力学参数计算：药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。n多次给药：多次给药：提供受试制剂和参比制剂的三次谷浓度数据（Cmin），达稳态后的AUCss、Css-max、Css-min、Tss-max、t1/2、F、DF等参数。当受试制剂与参比制剂剂量相等时，FAUCss T/AUCss R100%（式中AUCss T 和AUCss R分别为T和R稳态条件下的AUC）人体生物利用度和生物等效性研究设计n统计分析及生物等效性评价统计分析及生物等效性评价n对数转换：对数转换：AUC和Cmax在

19、进行等效性检验前需作对数转换。n生物等效性试验的统计分析方法：生物等效性试验的统计分析方法：采用方差分析和双单侧t 检验相结合的方法。方差分析法主要观察制剂间、个体间和用药周期间的药动学参数有无统计学意义；通过双单侧t检验判断两种制剂是否生物等效。n 等效判断标准：等效判断标准：目前我国规定经对数转换后Cmax的等效标准为70%143%，AUC的等效标准为80%125%。人体生物利用度和生物等效性研究设计n治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形

20、式，包括随机盲法对照临床试验。n试验样本数一般为100例。第二节 新药临床试验分期II期新药临床试验n治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。n试验样本数一般为不少于300例、多中心（3个以上）。第一节 药物临床试验概述III期新药临床试验n新药上市后；由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。n试验样本数一般为不少于2000例、多中心不少于30个。

21、第一节 药物临床试验概述IV期新药临床试验n生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康男性，一般要求1824例。生物等效性试验生物等效性试验药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范第二节 新药临床试验质量管理规范第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十

22、三章附则n进行药物临床试验必须有充分的科学依据。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。n临床试验用药品由申办者准备和提供。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范。n药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。第二节 药品临床试验质量管理规范一.临床试验前的准备与必要条件n伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。n须成立独立的伦理委员会独立的伦理委员会，并有不同性别的委员，备案。n试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。n伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定.n伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议

23、试验方案 n伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见 n研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况 n经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书获得知情同意书 二.受试者的权益保障 n试验题目；n试验目的，试验背景n申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；n试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；n受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；n根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；n试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；n拟进行

24、临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；试验方案的内容 n试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；n临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；n中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；n疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；n受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；n不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；n试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；n统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；试验方案的内容 n数据管理和数据可溯源性的规定；n临床试验的质量控制与质量保证；n试验相关的伦理

25、学；n临床试验预期的进度和完成日期；n试验结束后的随访和医疗措施；n各方承担的职责及其他有关规定；n参考文献。试验方案的内容 n1.随机性（randomization）试验两组病人分配均匀，不随主观意志为转移n2.合理性（rationality）符合专业要求与统计学要求，切实可行n3.代表性（representativeness）样本抽样符合总体的原则n4.重复性（replication）试验结果可靠，经得起重复试验的检验第五节 药物临床试验的设计、实施与总结 一、临床试验基本原则一、临床试验基本原则n1.盲法试验 双盲试验研究者及受试者均不知道受试者接受的处理单盲试验研究者及同事知道，而受试

26、者不知道其接受的处理n2.随机化分组受试者有同等的机会分到试验组或对照组n3.对照试验 已知药物作阳性对照或用安慰剂作阴性对照n4.安慰剂n5.阳性对照二、新药临床试验设计原则二、新药临床试验设计原则新药研制机构或单位在完成新药临床前研究或生产前研究，按要求整理好相关文件及技术资料后，即可向当地省级食品药品监督管理部门申报，省级食品药品监督管理部门要进行试制场地考察、原始资料审核及申报资料形式审查，合格后方可向国家食品药品监督管理部门申报。申报资料申报资料 药品临床试验申请与注册申报资料要求有：1.综述资料（17号资料）2.药学研究资料（815号资料）3.药理毒理研究资料（1627号资料）4.

27、临床研究资料（2832号资料）四个部分（化学药物，而中药则需要33个资料）申报资料申报资料n一.新药药学评价n二.新药药效学评价n三.新药上市后再评价n四.新药申报与注册本章小结本章小结药品的临床分期及有关规定：药品的临床分期及有关规定：nI期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验 样本数10至30例 n期临床试验期临床试验：治疗作用初步评估阶段 随机盲法对照试验 样本数100例 n期临床试验期临床试验：治疗作用确证阶段 对照 不少于300例 多中心（3个以上）n期临床试验期临床试验：新药上市后应用研究阶段 考察疗效不良反应 双盲法 样本不少于2000例，多中心不少于30个本

28、章小结本章小结药品临床试验原则药品临床试验原则 随机性随机性 合理性合理性 代表性代表性 重复性重复性 药品临床试验设计原则：药品临床试验设计原则：盲法试验随机化分组盲法试验随机化分组 对照试验对照试验 安慰剂安慰剂 阳性对照药阳性对照药 新药新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。包括：国内外均未生产过的创制药品，已知药品改变剂型、改变给药途径或增加新的适应症、制成新的复方制剂亦按新药管理。新药的研发过程新药的研发过程，包括药物发现药物发现、临床前研究临床前研究和临床研究临床研究。新药开发的基本过程：选题与论证，立题，设计方案，临床前研究，临床试验的申报与审批，临床试验，生产的申报与审批，转让

29、或保护，投产与销售。新药的概念与新药的研发过程n新药申请新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。包括：国内外均未生产过的创制药品，已知药品改变剂型、改变给药途径或增加新的适应症。n仿制药申请，是指生产国家FDA已批准上市有国家标准的药品申请，但生物制品按新药申请申报。n新药注册：中药9个亚类，化学药品6个亚类，生物制品15个亚类。新药发现途径与临床前研究（一）天然产物天然产物新药发现途径与临床前研究一、新药发现途径一、新药发现途径l天然的植物、动物、微生物、海洋生物等都含有药理活性物质，至今占据重要地位l目前临床上普遍使用的药物多半来自天然产物及其衍生物，抗生素、维生素、生物碱、甾

30、体激素类等药物都是从天然资源中提取、分离出的活性成分新药发现途径与临床前研究（一）天然产物天然产物一、新药发现途径一、新药发现途径l紫杉醇（紫杉醇（taxol，泰素），泰素）1963年，美国化学家M.C.Wani和Monre E.Wall首次从一种生长在美国西部大森林中的太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物，筛选实验表明对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性1971年，他们与杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构为一种四环二萜化合物 1989年，美国国家癌症研究所指定百时美施贵宝公司为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化199

31、2年12月，FDA批准紫杉醇为晚期卵巢癌的治疗药物，现已广泛应用于多种恶性肿瘤2006年总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首 10974321HOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH新药发现途径与临床前研究l 青蒿素青蒿素1970年代，我国科学家从中草药黄花蒿中分离出抗耐氯喹恶性疟原虫、结构类型新颖的过氧化物倍半萜类抗疟药青蒿素对青蒿素的进一步结构优化，以期解决其生物利用度低、溶解性差和复发率高的缺点。用四氢硼钠还原青蒿素得到的双氢青蒿素比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚抗疟活性强于青蒿素1020倍，双氢青蒿素制成的琥珀酸单酯钠盐

32、（青蒿琥酯)可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中国药典并进入国际市场。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇两种成分组成，进一步解决了蒿甲醚作用时间短、复发率高等缺点。OOCOCH2CH2COOHHHCH3H3COOOCH3HOOCH3HHCH3H3COOOCH3HOOHHHCH3H3COOOCH3H双氢青蒿素 蒿甲素 青蒿琥珀单酯新药发现途径与临床前研究n青蒿素青蒿素n1994年，中瑞双方正式签署专利开发许可协议，昆明制药负责生产蒿甲醚，新昌制药负责生产本芴醇。n诺华公司负责复方蒿甲醚在国际上的开发研究工作，组织了由国际著名科学家和中方合作者参与的研究队伍，在全球20多个

33、国家开展了复方蒿甲醚的国际多中心临床试验n2001年，WHO正式将复方蒿甲醚等青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广，并于次年将复方蒿甲醚列入其基本药物核心目录。n2002年，复方蒿甲醚的全球需求仅为10万剂，2005年就达到3200万剂。n复方蒿甲醚已获得中、美等49个国家和地区的发明专利，并在80个国家和地区获得药品注册。n偶然发现包括非常规过程和临床应用过程。新药发现途径与临床前研究一、新药发现途径一、新药发现途径（二）偶然发现l实验室研究过程中偶然发现：实验室研究过程中偶然发现：1928年，英国年轻的细菌学家Fleming在研究葡萄球菌的实验中，发现青霉素.新药发现途径与临床

34、前研究l临床筛选或经验积累：人类医药发展史上发现新药的主要途径，原因是这种方法直接从人体试验中获取了宝贵信息，或者说通过人体试验进行了筛选。至今，这一视作临床偶然发现先导物的途径仍然值得关注和重视，它更与临床医生的细致观察密切相关。磺胺异丙噻二唑，1942年氨磺丁脲，1955年一、新药发现途径一、新药发现途径（二）偶然发现药代动力学研究发现，有些药物在体内转化过程中以原形药物发挥作用，有些则是转化为活性代谢产物发挥作用。n非那西汀 的活性代谢产物 是 对乙酰氨基酚 n苯二氮卓 的活性代谢产物 是 奥沙西泮n普鲁卡因 的代谢产物 N乙酰普鲁卡因仍有活性第一节 新药发现途径与临床前研究一、新药发现

35、途径一、新药发现途径（三）药物的代谢产物n筛选获得活性化合物，化学合成其类似物，药理活性检测，动物及临床试验。新药发现途径与临床前研究一、新药发现途径一、新药发现途径（四）经验化学和应用药理学结合新药发现途径与临床前研究（四）经验化学和应用药理学结合一、新药发现途径一、新药发现途径新药发现途径与临床前研究（五）计算机辅助药物设计（CADD）一、新药发现途径一、新药发现途径用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合则称为计算机辅助药物设计。新药发现途径与临床前研究（五）计算机辅助药物设计（CADD）一、新药发现途径一、新药发现途径n新药临床前研究包括制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等 研究。n新发现中药的临床前研究还包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等新药发现途径与临床前研究二、新药临床前研究二、新药临床前研究