临床药理学10第十章遗传药理学与临床合理用药.ppt

1、临床药理学PPT10第十章-遗传药理学与临床合理用药主主 编编 李李 俊俊第十章 遗传药理学与临床合理用药312345目 录遗传药理学概述药物代谢酶的基因多态性药物转运体基因多态性遗传药理学和临床合理用药4药物受体的基因多态性这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。为什么“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见？药物在部分人中安全性问题5现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。为什么许多病人口服异烟肼发生外周神经炎？为什么发生对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）？是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用

2、增强并延长的缘故。药物在部分人中安全性问题6恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）Data from Felix W.Frueh,Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville,KY May 22,2006有效率（%）80706050403020100药物在部分人中有效性问题7年龄老年，儿童，新生儿 性别体重/身高 合并症病程决定药物反应的因素器官功能肝脏,肾脏,心脏基因型环境因素食物

3、/吸烟/合并用药药物反应8遗传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性)，指导个体化药物治疗。第1节 遗传药理学概述9遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶，药物靶点，受体，转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。第1节 遗传药理学概述101957年Mostusky首先提出不同个体，对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”

4、专题技术报告。遗传药理学的发展史11 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。细胞色素P450酶的分离纯化，其基因多态性的深入研究。单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。12遗传药理学的目的和任务遗传药理学的任务是阐明遗传在机体对药 物或外源性物质反应（治疗效应和不良反 应）个体变异中的作用，特别是着重运用 基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物 反应个体差异的发生机制。13遗传药理学的研究内容阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物）查找药物新基因阐明基因组中

5、与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因14遗传药理学的研究内容 阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义。对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究。阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用。阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制。15建立遗传-环境-个人多变量综合影响的个体化用药预测。数学模型，实现对药物作用的定量评估。证实个体化治疗手段相对于常规治疗手段的优越性，并为临床医生提供先进的个体化治疗技术。阐明基因多态性（或其他生物标志物）对新药开发中药物安全性和有效性的作用，实时引导新药开发的药物临床试验方案。16遗传药理学的研究

6、方法双生子法系谱研究群体研究组织与细胞水平研究分子生物学研究17第2节 药物代谢酶的基因多态性 18药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）最常见的遗传变异基因突变发生频率超过1%A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶染色 体基因碱基DNA分子C A G C G C A A C T53第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性-占人类遗传变异的 90%细胞细胞核19.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G

7、G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子20基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传在药物代谢中的作用Data from Trevor Nicholls,Oxagen report,200021遗传变异在药物作用

8、中的作用环节环境因素 药物毒性药物相互作用遗传变异靶点代谢细胞转运体药物药物22CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。23CYP450超家族中个基因的多态性2425CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。此外还参与内源活物质17-

9、雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。细胞色素P4501A2(CYP1A2）26编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。27CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。28经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦

10、、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。细胞色素P4502C9(CYP2C9）29编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.14.5。30Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 20020204

11、06080100甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 格列本脲格列本脲格列甲嗪格列甲嗪格列美脲格列美脲那格列奈那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较 磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*331细胞色素P4502C19(CYP2C19)CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4-羟化酶。CYP2C19基因定位在10号染色体(10q241-10q24.3)，至少存在14种突变基因。32人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2 与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%

12、)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%白种人小于1%。33Hours after 40 mg omeprazole applicationMean95%confidence limits of omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相 关 基 因 剂 量 效 应34细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6 氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的

13、氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。35迄今已发现与CYP2D6 有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人PM发生率为5%10%而中国人仅为1%左右；相反中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因频率在中国人中间高达58%。36普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系02004006008001000120014001600血浆普罗帕酮（血浆普罗帕酮（ng/mng/ml l）EMEM

14、野生/野生EMEM野生/突变IMIM低活性突变/低活性突变PMPM无活性突变/无活性突变剂量：剂量：3 x 150 mg/day3 x 150 mg/day房颤：房颤：安慰剂：安慰剂：33%33%普罗帕酮：普罗帕酮：16%16%331276951080-阻滞CNS副反应18%Afib15%Afib37编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。38中国人CYP2

15、D6*10 的高频率导致其底物代谢 显著低于白人39细胞色素P4503A(CYP3A)CYP3A基因定位于人类7号染色体q21.322.1，其cDNA克隆有13个外显子，主要调控其转录及表达的结构区位于5端。CYP3A包括4个主要成员：YP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43，均存在多种基因多态性。40细胞色素P4503A(CYP3A)41 CYP3A主要存在于肝脏和小肠，约占肝脏CYP总量的30，为肝脏和体内含量最为丰富的代谢酶，在已知代谢途径由CYP超家族代谢的临床常用药物中，有50是有CYP3A介导的，它还参与一些内源性物质的代谢和前致癌物质的激活。CYP3A4 是肝微粒体

16、中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。42尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)广泛分布于机体的各种组织：肾脏、脑、皮肤、肠、脾、胸腺、心脏等。在肝脏中酶活性最高。以尿苷5二磷酸葡萄糖酸为糖基供体。与底物-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团进行结合葡萄糖醛酸化反应。43尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)参与酚和胆红素代谢UGT1家族：UGT1A1/2/4/6/9/10 参与类固醇代谢的UGT2家族：UGT2B1/4/7/8/

17、15/2844 代谢：药物、毒物、胆红素、短链脂肪酸、胆汁酸和脂溶性的维生素。解毒与清除（吗啡6 葡萄糖醛酸苷更强的镇静效果）灰婴症45 Gilberts综合征，UGT1A1多态导致高胆红素症 乙醇诱导UGT1A1，维生素A抑制UGT1A1 吸烟者体内 UGT1A9活性增加，影响普萘洛尔效应46 UGT1A1主要分布于肝脏，因是胆红素及肿瘤化疗药物伊立体康的主要代谢酶，成为UGT1A家族中最受关注也研究最深入的蛋白。伊立体康是转移性结肠癌的一线化疗药物，主要由UGT1A1参与其毒性即活性产物SN-38的代谢，UGT1A1的功能降低可使SN-38代谢减少，在细胞内蓄积而毒性升高。47 UGT1A

18、1启动子区TATA盒的插入性突变 UGT1A1*28(TA6TA7),UGT1A1*36(TA6TA5),UGT1A1*37(TA6TA8)可以改变降低转录水平，重复序列越多则转录、表达越低。48 UGT1A9主要表达于肝脏、肾脏，底物有毒物（如酚类，N-羟香胺，N-羟萘胺，蒽醌）、内源性物质（如雌激素，类固醇）和一些药物（如地西泮，香豆素，麦考酚酸等）。49 UGT1A9基因迄今共发现21种等位基因，其中位于启动子11个，第1外显子4个，第1内含子6个。位于第1外显子的四个突变虽然都可以引起代谢能力改变，但在各种族均为罕见突变，人群意义不大。对UGT1A9的研究因为其底物麦考酚酸的药代动力学

19、存在明显个体差异，这几年成为即UGT1A1后的研究热点。50药物反应的个体差异 药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性个体差异基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶第3节 药物转运体的基因多态性51OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3组织分布细胞内浓度肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌循环系统药物肝脏细胞小肠细胞肾小管细胞药物转运

20、体在药物跨膜转运中的作用 52ABCB1（也称Pgp）P-GlycoproteinABCB1（P-gp）是多药耐药（multidrug resistance,MDR）基因的产物，由MDR1基因编码，其基本功能是在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等。53ABCB1（也称Pgp）P-Glycoprotein在血脑屏障脉络丛中，P-糖蛋白能抑制许多药物在脑中的蓄积，包括地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素和多潘立酮等。54ABCB1：1.ABCB1最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。2.ABCB1是能量（ATP

21、）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，能将细胞内的外源性物质，包括药物逆浓度梯度转运至胞外。55ABCB1：3.ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。ABCB1分子上有多个药物结合位点，能转运多种结构不同的化合物，如抗癌药物、HIV蛋白酶抑制剂、抗组胺药物、心血管药物等。564.ABCB1由多药耐药蛋白1（multidrug resistance 1，MDR1）基因编码。5.MDR1基因位于7号染色体长臂21区（7q21）,包含28个外显子,其中26个位于蛋白编码序列区，分子量为170kD，由1280个氨基酸组成。57ABCB

22、1由两个同源的对称结构部分组成。每个同源结构部分含有6条跨膜肽链及1个ATP结合区。ABCB1的6条跨膜肽链是疏水区,具有结合药物与转运药物的功能，其ATP结合区是亲水区，它能与ATP结合并能使之水解成ADP并释放能量。58T307CT1236CA2956GC3435TCOO-A3320CC3396TG2995TG2677A,TG1199AA61G胞外胞内跨膜区1跨膜区2ATP结合域1ATP结合域2NH2+ABCB1的二维结构及其编码基因MDR1的常见多态性位点 59ABCB1（P-gp）基因变异对底物代谢动力学的影响60C1236C 基因型在白种人和日本人中的发生率分别为34.4%和14.6

23、%；C-145T 在日本人中的发生率为4.3%，而白种人无这两种基因型。亚洲人中3435TT型占25%，在非洲3435TT型仅为6%。ABCB1的SNPS频率分布存在明显的种族差异性61组织分布和基本功能：1.OATP1B1（OATP-C）组织特异性存在于肝脏，与OATP1B3的氨基酸序列有80%相同，因此转运的底物也存在一定重叠性。OATP1B1 OATP1B1 62组织分布和基本功能：2.肝脏是内、外源性物质代谢、消除的重要器官，而内、外源性物质必须首先由肝血窦进入肝细胞才能代谢和清除，因此这些介导内、外源性物质进入肝脏细胞的转运体具有重要作用。3.OATP1B1和OATP1B3的肝组织表

24、达和转运功能将对胆红素相关的疾病易感性、药物引起的副作用产生重要影响。OATP1B1 OATP1B1 63底物：4.OATP1B1转运了一系列的化合物，例如胆汁酸、白三烯、前列腺素、胆红素及其葡萄糖醛酸结合物、甲状腺激素、多肽、甲氨喋呤；5.临床常用的降脂类药物HMG-CoA抑制剂，包括普伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀和西伐他汀等也是OATP1B1的底物。640.02/0.0465 OATP1B1是他汀类肝摄取的主要转运体，这一转运系统中的遗传变异被认为至少部分解释了这种药物所显现出来的个体间差异。普伐他汀非肾清除率在SLCO1B1*15突变个体中较SLCO1B1*1b野生型纯合子个体明显下降。6

25、6Mwinyi等在其研究中发现，OATP1B1基因单倍型（*1a/*1a，*1a/*1b，*1b/*1b和*1a/*5）显著影响普伐他汀的体内分布，其中*5个体AUC（0-6）显著高于*1b个体，从而使普伐他汀的肝细胞摄取延迟，而*1b等位基因则可加快该药物的分布和代谢。67 有机阳离子转运体家族 组织分布和基本功能：1.OCT（Organic Cation Transporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3。OCT1(编码基因SLC22A1)、OCT2(编码基因SLC22A2)和OCT3(编码基因SLC22A3)的体内分布绝然不同。2.OCT1主要存在于肝细胞基侧膜，与肝细胞对

26、有机阳离子底物的摄取有关；其次在肠道上皮细胞也有分布。68 有机阳离子转运体家族 组织分布和基本功能：3.OCT2则主要位于近端肾小管细胞，与阳离子底物从血中摄取进入肾上皮细胞有关，是肾脏排泄毒物的主要转运体。4.OCT3的mRNA分布于全身多种组织和器官 大动脉、骨骼肌、前列腺、唾液腺、肾上腺和胎盘，其中胎盘的组织分布最高。69底物：OCT1、OCT2和OCT3参与转运大量结构不同的有机阳离子，其底物谱有很大程度的重叠性。目前发现由有机阳离子OCT转运的临床药物包括抗震颤麻痹药（金刚烷胺）、口服降糖药（二甲双胍）、抗肿瘤药（奥沙利铂）和组胺2受体激动药（西米替丁）。707172受体在药物产生

27、效应药物剂量或浓度与药物效应之间的量效关系主要由受体决定受体决定了药物效应的特异性受体介导药理性拮抗剂的药物效应受体遗传多态性决定药物效应第4节 药物受体的基因多态性731肾上腺素受体多态性与选择性1受体阻滞剂的降压疗效关联。2肾上腺素受体多态性导致哮喘患者对某些药物反应的个体差异。肾上腺素受体74NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389Concentration of isoprenalineActivity of cAMP(pmol/min/mg)异丙肾上腺素的1 受体激动作用与基因多态性相关1 受体多态性75异丙肾上腺素的血管扩张作用沙丁胺醇的气管扩张作用

28、2受体基因ADRB2 的两个多态性27Gln/Glu16Arg/Arg100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximal venodilative response to isoproterenol(%)201510500 2 4 6 8 10 12 14Change in FEV1(%)761受体存在两种突变：受体蛋白N端49位，由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly)另一种位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)77突变型纯合子(Gly49及Gly389)对受体阻滞药反应降低，都不及野生型。进一步研究还发现1 受体389 位野生纯合子对美托洛尔的降压疗

29、效比携带突变基因的杂合子降压效果大3倍。相关药物：1肾上腺素受体阻滞剂78 2受体基因定位在第5q31-32，其长度约为1.8kb，该基因结构中无内含子，其开放读码框编码产物为含413个氨基酸残基的受体蛋白。Gly16能促进2受体激动剂所致的受体下调，具有Gly16的个体因2受体下调明显而容易对相应药物的治疗产生耐受有关。79 Glu27突变型受体对2受体的下调表现为完全抵抗，在应用异丙肾上腺素的转基因CHW细胞和人支气管平滑肌细胞中，Glu27受体数目的下调较野生型(Gln27)明显为低。Thr164Ile可能改变某些2受体激动剂或拮抗剂的结合特性以及2受体进一步激活腺苷酸环化酶的能力。80

30、 血管紧张素I 型受体AT1R基因A1166C 多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗效果有关。AT1在肝、肺、肾中均有表达，编码AT1的基因位于3q21-q25，全长55kb，有5个外显子，其中4个外显子编码 5翻译区，1个外显子为开放读码框，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白。81 P2Y12受体主要位于血小板膜表面，是抗血小板药物氯吡格雷作用的靶点。P2Y12基因多态性被认为是氯吡格雷抵抗的机制之一。P2Y12基因位于3q24-q25，由3个外显子和2个内含子组成，编码由342氨基酸组成的Gi蛋白耦联的受体。82ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强83多巴胺受体

31、（dopamine receptor）属于G蛋白偶联受体超家族。目前可分为D1D5共5种亚型，其中D1和D5为D1样受体，D2、D3和D4为D2样受体。多巴胺受体介导人类许多神经和精神活动，其结构功能的异常可导致许多神经与精神疾病，常见的如酗酒行为、帕金森氏病（Pakinsons disease）和精神分裂症。84组胺受体属于G蛋白偶联受体超家族，主要分为H1、H2和H3三类。在英国、瑞典等白种人中的病例对照研究表明，精神分裂症患者中的H2受体G649等位突变基因频率显著高于正常对照，因此A649G多态性可能与精神分裂症的遗传易感性相关，而G543A、A-592G和G-1019A则与精神分裂症

32、的易感性无相关。85在临床药物治疗个体化中的意义针对病人基因型选择合适的药物针对病人的基因型选择个体化剂量 早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗第5节 临床药理学和临床合理用药86个体化药物治疗毒性，但有效毒性、且无效无毒性、也无效安全、有效相同诊断相同治疗相同诊断个体化治疗安全有效87症状体征 药物 诊断 治疗实验室及仪器检查 经验处方 B药C药D药经验性用药代价：费时、费钱、疗效低、毒副作用多改变传统医药诊疗模式A药88症状体征 诊断 药物治疗实验室及仪器检查药物相关基因检测 “基因处方”D D药药A A药药C C药药B B药药基因导向性个体化用药好处：省时、省钱、疗效

33、好毒副作用少根据基因型针对性给药89临床诊断基因检测和诊断lCYP2D6lCYP2C9l-receptorlAT1-receptorlACE“一病一药”传统治疗量体裁衣药物治疗基因导向个体化药物治疗的实施个体化药物治疗中心90在新药研制和开发中的应用意义开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径改善药物开发和新药临床试验过程提高新药研制的成功率降低新药开发成本和医疗费用 减少参试人群数量 91合成筛选产生一个新药的漫长过程II期临床试验III期临床试验I期临床试验动物药理动物药代和毒理药物制剂候选化合物设计申请证书上市药 物 开 发 过 程92高风险过程高风险过程：美国：美国：11111515年年,8,8亿美元以上亿美元以上临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物11111515年年产品产品I I 期期II II 期期III III 期期临床药理、毒理学临床前临床前创意创意93遗传药理学和药物基因组学在药物开发各阶段中的应用药物靶点鉴定药物靶点确证先导化合物筛选化合物文库筛选申报审批先导化合物优化临床前研究临床试验I/II/III期药 物 基 因 组 学遗 传 药 理 学94