NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治课件.ppt
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- NSAIDs 相关性 粘膜 损伤 防治 课件
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1、Aalykke C,Lauritsen K.Best Practice&Research Clinical Gastroenterology.2019;15(5):705-22.4 4胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 5 56 677%9%14%235 235 例活动期例活动期 PU PU心血管疾病心血管疾病52.4%52.4%脑血管疾病脑血管疾病42.6%42.6%Japan Mizogami.H 2019Arthritis53%,RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%流行病学调查结果显示,使用流行病学
2、调查结果显示,使用NSAIDsNSAIDs的人的人群,群,25%25%出现胃肠道副作用,出现胃肠道副作用,15%15%20%20%长期服用长期服用者可出现溃疡,每年约者可出现溃疡,每年约2%2%4%4%服用服用NSAIDsNSAIDs者甚者甚至可出现严重胃肠道并发症至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿包括溃疡出血、穿孔、梗阻孔、梗阻)。美国每年因美国每年因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠损伤而诱发胃肠损伤而死亡的人数高达死亡的人数高达1650016500。NSAIDsNSAIDs胃肠道副作用不胃肠道副作用不仅危害健康,增加死亡率,而且也大大增加了仅危害健康,增加死亡率,而且也大大增加了医
3、疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的及并发症的费用占总费用的30%30%40%40%。在美国,。在美国,每年用于治疗每年用于治疗NSAIDsNSAIDs胃肠副作用的费用就高达胃肠副作用的费用就高达4040亿美元。因此提高亿美元。因此提高NSAIDsNSAIDs胃肠道安全性一直胃肠道安全性一直是人们研究的热点。是人们研究的热点。NSAIDs的用处的用处1.1.防治心脑血管疾病防治心脑血管疾病2.2.防治风湿性疾病防治风湿性疾病3.3.防治肿瘤防治肿瘤4.4.感冒、头感冒、头痛痛NSAIDs溃疡溃疡内源性内源性PG缺乏缺乏胃高动力状
4、态胃高动力状态中性粒细胞活化中性粒细胞活化微循环紊乱微循环紊乱直接粘膜毒性直接粘膜毒性 PG PG缺乏是由于缺乏是由于NSAIDNSAID抑制环氧合酶引起。抑制环氧合酶引起。COXCOX是催化产生是催化产生PGPG的酶,有的酶,有COX-1COX-1、COX-2COX-2和和COX-3COX-3三种形式三种形式 COX-1 COX-1为为组成性表达酶组成性表达酶,可产生维持正,可产生维持正常生理功能所需要的常生理功能所需要的PGPG而保持胃黏膜完整性而保持胃黏膜完整性 COX-2COX-2为为诱导性表达酶诱导性表达酶,在生长因子或细,在生长因子或细胞因子诱导下表达,参与炎性反应等病理过程胞因子
5、诱导下表达,参与炎性反应等病理过程 目前认为目前认为NSAIDsNSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用的解热、镇痛、抗炎作用与抑制与抑制COX-2COX-2有关,多种不良反应与抑制有关,多种不良反应与抑制COX-1COX-1有关,选择性有关,选择性抑制抑制COX-2COX-2可减少胃肠道损害等可减少胃肠道损害等不良反应不良反应 NSAIDNSAID多呈弱酸性,在胃内酸性环境下呈多呈弱酸性,在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞(脂质双嵌模型),造成细胞渗透性增加细胞(脂质双嵌模型),造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中,药物离解度
6、在细胞内接近中性的环境中,药物离解度增加,形成大量的增加,形成大量的H H+,可直接产生细胞毒作用,可直接产生细胞毒作用,导致细胞死亡,破坏上皮细胞的完整性,导致细胞死亡,破坏上皮细胞的完整性 NSAIDNSAID也可以在胃腔内形成大量的也可以在胃腔内形成大量的H H+,与黏液层中的与黏液层中的HCOHCO3 3-作用产生作用产生COCO2 2,削弱黏液削弱黏液对胃黏膜对胃黏膜HCO3HCO3-的保护屏障,使胃黏膜易于的保护屏障,使胃黏膜易于被被H H+、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏子破坏 除阿司匹林外,所有的除阿司匹林外,所有的NSAIDNSAID在引
7、发溃在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱,尤其是在黏膜折叠状态会引起微血管紊乱,尤其是在黏膜折叠部位,可引起中性粒细胞增加部位,可引起中性粒细胞增加 NSAIDNSAID引起胃动力升高的机制还不清楚引起胃动力升高的机制还不清楚,已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷,已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经走神经-胆碱能机制介导胆碱能机制介导 NSAIDNSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集,参与了炎性反应的放大过程。虽然胞聚集,参与了炎性反应的放大过程。虽然,中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发
8、,中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生,但可从整体上降低损伤程度生,但可从整体上降低损伤程度现有的现有的NSAIDs:发炎、疼痛发炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic AcidArachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase(COX1、2)前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗
9、炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic破坏胃肠粘膜破坏胃肠粘膜 Gl damage损坏肾脏损坏肾脏 kidney damageNOiNOSeNOSnNOSGaithersburg,et al.FDA Arthritis Advisory Committee,2019 2929An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2019;33:1:143A.S Taha,et al.A.P.T.
10、2019;878-85宫颈癌宫颈癌哮喘哮喘恶性恶性黑色黑色素瘤素瘤NSAID相关胃相关胃肠道并肠道并发症发症白血病白血病 糖尿病糖尿病 AIDS死亡人数死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS资料库最新统计显示,因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死亡率死亡率/10万万Singh G.and Ramey D.J.Rheum.2019,25(suppl);8-16 胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶酸和
11、胃蛋白酶 胃内胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PGPG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制厚度:平均厚度:平均180m,呈连续性分布呈连续性分布主要成分主要成分:保护作用:保护作用:润滑与机械保护润滑与机械保护,阻止细菌阻止细菌,抗抗H H+反弥散反弥散-胃腔内可溶性粘液与食物相混胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液粘液细胞囊泡内粘液H H+HCOHCO3 3-减慢减慢H H+扩散扩散,形成形成pHpH阶差阶差表层表层:糖蛋白糖蛋白次层次层:磷脂磷脂 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸(脂质双嵌模型)
12、胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸(脂质双嵌模型)胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新:人胃上皮细胞每分钟脱落持续快速更新:人胃上皮细胞每分钟脱落5050万个,万个,2-4 2-4日完全更新一次日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE染色 胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric(Gastric Mucosal Blood Flow,Mucosal Blood Flow,GMBF),GMBF),在保护机制中处于在保护机制中处于基础地位:基础地位:GMBF)GMBF)在保护机
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