第十三章药物制剂的稳定性课件.ppt
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- 第十三 药物制剂 稳定性 课件
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1、第十三章 药物制剂的稳定性第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法一、概述1.1.概念:概念:稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。2.2.研究意义:研究意义:保证制剂的安全有效 合理设计剂型,预测制剂的有效期 提高经济效益 药物制剂的基本要求应该是药物制剂的基本要求应该是安全、有效、安全、有效、稳定稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质,不仅可使疗效降低,有些药物若分解变质,不仅可使疗效降低,有些药物甚至产生毒副作用,故药物制剂稳定性对物甚至产生毒副作用,故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已
2、基本上实现机械化大生产,现在药物制剂已基本上实现机械化大生产,若产品因不稳定而变质,则在经济上可造成若产品因不稳定而变质,则在经济上可造成巨大损失。因此,药物制剂稳定性是制剂研巨大损失。因此,药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题究、开发与生产中的一个重要问题。n n 我国已经规定,我国已经规定,新药申请新药申请必须呈报有关必须呈报有关稳稳定性资料。定性资料。因此,为了合理地进行剂型设计,因此,为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证药品疗效与安全,提高经提高制剂质量,保证药品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制剂稳定性的研究。济效益,必须重视药物制剂稳定性的研究。稳定?n
3、化学稳定:水解、氧化、光照化学稳定:水解、氧化、光照n物理稳定:外观、味道、均匀物理稳定:外观、味道、均匀n生物稳定:变质、腐败生物稳定:变质、腐败n疗效稳定:是否改变疗效稳定:是否改变n毒性稳定:无毒性稳定:无 有有 强强二、研究药物制剂稳定性的任二、研究药物制剂稳定性的任务务 n 研究药物制剂稳定性的研究药物制剂稳定性的任务任务是提高产品是提高产品的内在质量的内在质量。为达这一目的,在进行新药的。为达这一目的,在进行新药的研究与开发过程中必须研究与开发过程中必须考察考察影响药物制剂稳影响药物制剂稳定性的因素定性的因素与与提高制剂稳定化的措施提高制剂稳定化的措施,同时同时研究药物制剂稳定性的
4、试验方法,制订药物研究药物制剂稳定性的试验方法,制订药物产品的有效期,保证药物产品的质量产品的有效期,保证药物产品的质量,为新,为新产品提供稳定性依据。产品提供稳定性依据。制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径n 药物由于化学结构的不同,其降解药物由于化学结构的不同,其降解反应也不一样,反应也不一样,水解和氧化水解和氧化是药物降是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应,在某些药物中也有合、脱羧等反应,在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。两种或两种以上的反应。n一、水解一、水解n
5、水解是药物降解的主要途径,属于这类降解水解是药物降解的主要途径,属于这类降解的药物主要有的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)(包括内酰胺)等。等。n(一)酯类药物的水解(一)酯类药物的水解 代表药物:代表药物:盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl+HOCH2CH2N(C2H5)2 H2NH2N内酯内酯与酯一样,在碱性条件下易水解与酯一样,在碱性条件下易水解开环。开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有均有内酯结构,可以产生水解。内酯结构,可以产生水解。酯类水解,往往使溶液的酯类水解,往
6、往使溶液的pH下降下降,有些,有些酯类药物灭菌后酯类药物灭菌后pH下降,即提示有水解下降,即提示有水解可能。可能。n(二)酰胺类药物的水解(二)酰胺类药物的水解n 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类比妥类等药物。此外如等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)基酚(扑热息痛)等也属此类药物。等也属此类药物。n 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解,生氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解,生成氨基物与二氯乙酸。成氨基物与二氯乙酸。n 氨苄青霉素水溶液氨苄青霉
7、素水溶液最稳定的最稳定的pHpH为为5.85.8。pH pH 6.66.6时,时,t t1/21/2为为3939天。本品只宜制成固体剂型天。本品只宜制成固体剂型(注射用无菌粉末)。注射用氨苄青霉素钠在(注射用无菌粉末)。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用临用前可用0.9%0.9%氯化钠氯化钠注射液溶解后输液,但注射液溶解后输液,但10%10%葡萄糖葡萄糖注射液对本品有一定的影响,最好注射液对本品有一定的影响,最好不要配合使用,若两者配合使用,也不宜超过不要配合使用,若两者配合使用,也不宜超过1h1h。乳酸钠乳酸钠注射液对本品水解有显注射液对本品水解有显著著的催化作的催化作用,二者不能配合。用,二者
8、不能配合。二、氧化二、氧化 药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后,不仅效价损失,而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚至成为废品。n(一)酚类药物(一)酚类药物n 左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。酸钠等。n(二)烯醇类药物(二)烯醇类药物 代表药物:代表药物:维生素维生素C影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法n 影响药物制剂分解的因素很多,从处方影响药物制剂分解的因素很多,从处方因素与外
9、界因素两个方面来讨论。因素与外界因素两个方面来讨论。n 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法解决方法n 制备任何一种制剂,首先要进行处方设计,因制备任何一种制剂,首先要进行处方设计,因处方的组成对制剂稳定性影响很大。处方的组成对制剂稳定性影响很大。p pH H、广义、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料某些辅料等因素,均可影响易于水解药物的稳等因素,均可影响易于水解药物的稳定性。定性。n(一)pH的影响n 许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+或或OHOH-催化水催化水解、这
10、种 催 化 作 用 也 叫 专 属 酸 碱 催 化解、这 种 催 化 作 用 也 叫 专 属 酸 碱 催 化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱或特殊酸碱催化,此类药物的水解速度,主要由催化,此类药物的水解速度,主要由pHpH决定。决定。n 盐酸普鲁卡因最稳定的盐酸普鲁卡因最稳定的pH为为3.5左右左右,据研究本品水溶,据研究本品水溶液液t0.9与与pH的关系如下表。的关系如下表。n 由此可见,由此可见,pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典(注射液中国
11、药典(2005年版)规定年版)规定pH为为3.55.0,实际生产一般控制在实际生产一般控制在4.04.5。若。若pH=8,则,则37 C时的时的t1/2仅为仅为66.5小时。小时。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因pH与与t0.9的关系(的关系(20 C)pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028n pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因,生产上常用与药物本身相同的酸和碱,如氨茶碱用乙二胺,马来酸麦角新碱用马来酸,苯巴比妥钠用苯巴比妥,硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。n 此外,为了保持药液的pH不变,常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组
12、成的缓冲系统来调节,但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。n pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定,故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂,就应调节在偏中性范围,以减少刺激性,提高疗效。一些药物最稳定的pH见下表。表表:一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧
13、苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛)(扑热息痛)65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0n(二)广义酸碱催化的影响n 按照Bronsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-bas
14、e catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。n n 为了观察缓冲液对药物的催化作用,可为了观察缓冲液对药物的催化作用,可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变(使不变(使pHpH恒定)的方法恒定)的方法,配制一系列的,配制一系列的缓冲溶液,然后观察药物在这一系列缓冲缓冲溶液,然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况,如果分解速度随缓冲溶液中的分解情况,如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲剂剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化
15、作用。为了减少对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响,在实际生产处方中,这种催化作用的影响,在实际生产处方中,缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。化的缓冲系统。n(三)溶剂的影响(三)溶剂的影响n 对于水解的药物,有时采用非水溶剂对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。液、安定注射液等。n 近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂,含量稳定性得到很大提高,但色泽稍深。(四)离子强度的影响
16、(四)离子强度的影响 在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调接(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调接pH。n(五)表面活性剂的影响(五)表面活性剂的影响n 一些溶剂水解的药物,加入表面活性剂可使稳一些溶剂水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性的增加,如定性的增加,如苯佐卡因苯佐卡因易受碱催化水解,在易受碱催化水解,在5%5%的的十二烷基硫酸钠溶液十二烷基硫酸钠溶液中,中,3030 C C时的时的t t1/21/2增加到增加到11501150分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为64
17、64分钟)。这是分钟)。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团),苯佐因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团),苯佐卡因在胶束周围形成一层所谓卡因在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”,阻止,阻止OHOH进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因而增加苯佐进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意,表面活性剂有时使某些卡因的稳定性。但要注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快,如吐温药物分解速度反而加快,如吐温8080(聚山梨酯(聚山梨酯8080)可使维生素可使维生素D D稳定性下降。故须通过实验,正确选稳定性下降。故须通过实验,正确选用表面活性剂。用表面活性剂。n(六)处方
18、中基质或赋形剂的影响n 一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳定性与一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳定性与制剂处方的基质有关。制剂处方的基质有关。n 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系,结果性的关系,结果聚乙二醇能促进该药物的分解聚乙二醇能促进该药物的分解,有,有效期只有效期只有6 6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。n 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表所示,硬酯
19、酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰如表所示,硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的pHpH,使乙酰水杨酸溶解,使乙酰水杨酸溶解度增加,分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂度增加,分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂,而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。酸镁这类润滑剂,而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。n n 表:表:3030 C C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉
20、滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314n 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法n 外界因素包括外界因素包括温度、光线、空气(氧)、金属温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中其中温度对各种降解途径(如水解、氧化等温度对各种降解途径(如水解、氧化等)均有)均有影响,而影响,而光线、空气(氧)、金属离子对易
21、氧化药光线、空气(氧)、金属离子对易氧化药物影响较大物影响较大,湿度、水分主要影响固体药物湿度、水分主要影响固体药物的稳定的稳定性,性,包装材料是各种产品包装材料是各种产品都必须考虑的问题。都必须考虑的问题。n(一)温度的影响(一)温度的影响n 一般来说,温度升高,反应速度加快。根据一般来说,温度升高,反应速度加快。根据Vant Hoff规则,温度每升高规则,温度每升高10 C,反应速度约增,反应速度约增加加24倍。倍。n 然而不同反应增加的倍数可能不同,故上述规则然而不同反应增加的倍数可能不同,故上述规则只是一个粗略的估计。只是一个粗略的估计。n 温度对于反应速度常数的影响,温度对于反应速度
22、常数的影响,Arrhenius提出提出的方程(见前面),定量地描述了温度与反应速度的方程(见前面),定量地描述了温度与反应速度之间的关系,是药物稳定性预测的主要理论依据。之间的关系,是药物稳定性预测的主要理论依据。n 药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶解、灭菌等操作,此时应考虑温度对药物稳定解、灭菌等操作,此时应考虑温度对药物稳定性的影响,制订合理的工艺条件。性的影响,制订合理的工艺条件。有些产品在有些产品在保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温度,缩保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温度,缩短灭菌时间。短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物,如某那些对热特别敏感的
23、药物,如某些些抗生素、生抗生素、生物物制品制品,要根据药物性质,设计,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂型),生产中采取特殊合适的剂型(如固体剂型),生产中采取特殊的工艺,如的工艺,如冷冻干燥,无菌操作冷冻干燥,无菌操作等,同时产品等,同时产品要要低温贮存低温贮存,以保证产品质量。,以保证产品质量。n(二)光线的影响(二)光线的影响n 有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解的反应叫产生分解的反应叫光化降解光化降解(photodegradation)photodegradation),其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物其速度与系
24、统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。质叫光敏感物质。n 硝普钠是一种强效速效降压药,实验表明本硝普钠是一种强效速效降压药,实验表明本品品2%2%的水溶液用的水溶液用100100 C C或或115115 C C灭菌灭菌2020分钟,都很分钟,都很稳定,但对光极为敏感,临床上用稳定,但对光极为敏感,临床上用5%5%的葡萄糖配的葡萄糖配制成制成0.05%0.05%的硝普钠溶液静脉滴注,在阳光下照射的硝普钠溶液静脉滴注,在阳光下照射1010分钟就分解分钟就分解13.5%13.5%,颜色也开始变化,同时,颜色也开始变化,同时pHpH下下降。室内光线条件下,本品半衰期为降。室内光线条件下,本品
25、半衰期为4 4小时。小时。n(三)空气(氧)的影响(三)空气(氧)的影响n 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径,气中的氧进入制剂的主要途径,一方面是氧在水中一方面是氧在水中有一定的溶解度,有一定的溶解度,在平衡时,在平衡时,0 0 C C为为10.19ml/L10.19ml/L,2525 C C为为5.75ml/L5.75ml/L,5050 C C为为3.85ml/L3.85ml/L。100100 C C水中几乎水中几乎就没有氧存在。就没有氧存在。n 另一方面在药物容器空间的空气中,也存在着一另一方面在药物容器空间的空
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