第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征课件.ppt

1、大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合，才能发挥效应，的某些特定分子结合，才能发挥效应，这些特定分子被称为受体这些特定分子被称为受体(receptor)，它它是构成细胞的物质成份，有的位于细胞是构成细胞的物质成份，有的位于细胞膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是某些蛋白质性质的大分子，具有严格的某些蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，能识别和结合特异分子立体专一性，能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子或（配体）的位点，此位点即受体分子或受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定，受点。通过对受体的分离

2、、提纯和鉴定，已经使人们确认了受体的存在已经使人们确认了受体的存在/受体的概念起源于受体的概念起源于20世纪初。世纪初。Langley分分别于别于1878年和年和1903年在研究阿托品和匹年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些生物体内的某些“接受物质接受物质”（以后又有（以后又有人称之为人称之为“作用点作用点”）而起效的，并且认）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。为药物必须先与之结合

3、才能产生作用。1910年又发现，肾上腺素对去交感神年又发现，肾上腺素对去交感神经的动物仍有作用，进一步证实了经的动物仍有作用，进一步证实了“接接受物质受物质”的存在。受体这一名称是的存在。受体这一名称是1909年由年由Ehrlich首先提出，他以首先提出，他以“受体受体”这这个名词来表示生物原生质分子上的某个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与些化学基团，并提出药物只有与“受体受体”结合才能发生作用。结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，药物（或配体，ligand）的能力，药的能力，药物物-受体复合物可以引起生物效应等

4、受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。节物质或药物等。1926年年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例，以乙酰胆碱抑制心脏为例，计算了药物发生作用时药量所含的分计算了药物发生作用时药量所含的分子数及其面积，并与心肌总表面积进子数及其面积，并与心肌总表面积进行比较，表明药物分子只能覆盖心肌行比较，表明药物分子只能覆盖心肌面积的面积的0.016%，从定量计算领域为受，从定量计算领域为受体学说提供了支持。体学说提供了

5、支持。1935年年Dale根据植物神经末梢释放递根据植物神经末梢释放递质的不同，将传出神经分为两类，即质的不同，将传出神经分为两类，即肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。1948年年Ahlquist提出了提出了-和和-两种肾两种肾上腺素受体亚型的概念；上腺素受体亚型的概念；同年，同年，Pawell及及Slater合成了第一个合成了第一个-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了进一步确认了-肾上腺素肾上腺素受体的存在，支持了受体的存在，支持了Ahlquist的假说

6、。的假说。由于科学技术的发展使得对受体的分离由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心等技术分离细胞体，例如通过超速离心等技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等。子结构等。受体主要分为以下几种类型，即神受体主要分为以下几种类型，即神经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类肾上腺素等儿

7、茶酚胺类）、激素类受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素类等），自身调节物质受体（如前类等），自身调节物质受体（如前列腺素、组胺、列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢等）以及中枢神经系统中的某些受体（如吗啡、神经系统中的某些受体（如吗啡、苯二氮卓、苯二氮卓、GABA受体等）。受体等）。受体的性质如下：受体的性质如下：灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。显著的效应。选择性：不同化学异构体的反应可以完选择性：不同化学异构体的反应可以完 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。全不

8、同，激动剂的选择性强于阻断剂。专一性：同一类型的激动剂与同一类型专一性：同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为萘洛尔为-受体阻断剂，它阻断肾上受体阻断剂，它阻断肾上 腺能腺能-受体而起到降压、抗心绞痛、受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律失常的作用。抗心律失常的作用。药物分子与受体结合的一般表达式如下：药物分子与受体结合的一般表达式如下：EDRRDKK12其中其中D代表药物，代表药物，R为受体，为受体，DR为药为药物受体复合物，物受体复合物，E为效应，为效应，K为反应速为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它率常数。药物和受体的结

9、合反应由它们之间的亲和力们之间的亲和力(affinity)所决定。由所决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。复合物仍可解离。配体（包括药物）与受体结合的化学配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有结合。药物和受体结合产生效应

10、有以下学说：以下学说：占领学说占领学说(occupation theory)占领学说分别由占领学说分别由Clark和和Gaddum于于1926年和年和1937年提出，该学说认为：年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。最大效应。当当50%受体被占领时，所产生的效受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应作用于同一受体的药物其最大效应并不都相

11、等。并不都相等。1954年年Ariens修正了占领学说，他把修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性小称为内在活性(intrinsic activity,)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。而产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物，只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动受体故虽可与受体结合，但不能激动受体故不产生效应。亲和力以药物不产生效应。亲和力以药物-受体复合受体复合物解离常数（物解离常数（KD）的倒数（

12、的倒数（1/KD）来来表示。表示。KD是引起最大效应的一半时是引起最大效应的一半时(即即50%受体被占领受体被占领)的药物剂量。的药物剂量。1956年年Stephenson认为，药物只占领认为，药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此，当非可逆性结合或。因此，当非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不其它原因而丧失一部分受体时，并不会立即影响最大效应。会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同的同进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占领类药物产

13、生同等强度效应时，所占领受体的数目并不相等。激动剂占领的受体的数目并不相等。激动剂占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。效应。当达到阈值后被占领的受体数目增当达到阈值后被占领的受体数目增多时，激动效应随之增强。阈值以多时，激动效应随之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体下被占领的受体称为沉默受体（silent receptor）。）。根据上述学说，根据上述学说，可将与受体相互作用的药物分为激可将与受体相互作用的药物分为激动剂和拮抗剂。动剂和拮抗剂。激动剂激动剂(agonist)：为既有亲和力又：为既有亲和力又 有内在活性的药物，它们能与受体有内在活性的药

14、物，它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同，激动剂亲和力和内在活性的不同，激动剂 又分为完全激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和有较强的亲和 力和较强的内在活性，力和较强的内在活性，=1)和部和部 分激动剂分激动剂(partial agonist，有较强，有较强 的亲和力，但内在活性不强，的亲和力，但内在活性不强，1)。完全激动剂（如吗啡）可产生较强的完全激动剂（如吗啡）可产生较强的效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引起较弱的效应，有时还可以对抗只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部

15、分阻断激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性；活性；有少数受体还存在另一种类型的配有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理因而引起与原来激动剂相反的生理效应。这类配体称做反向激动剂效应。这类配体称做反向激动剂（inverse agonist）。（）。（有图）有图）拮抗剂拮抗剂(antagonist)：为只有较强为只有较强 的亲和力，无内在活性的亲和力，无内在活性(=0)的的 药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还

16、兼具若以拮抗作用为主，同时还兼具 内在活性并表现一定的激动受体内在活性并表现一定的激动受体 的效应，则为部分拮抗剂如氧烯的效应，则为部分拮抗剂如氧烯 洛尔。（有图）洛尔。（有图）拮抗剂与受体结合并不激活受体。根拮抗剂与受体结合并不激活受体。根据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其分为两类：即竞争性拮抗剂分为两类：即竞争性拮抗剂(competitive antagonists)和非竞争性和非竞争性拮抗剂拮抗剂(noncompetitive antagonists)。竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受体，且结合是可逆的，增加激动剂的体，且结合

17、是可逆的，增加激动剂的剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终仍能使量效曲线的最大作用强度达到仍能使量效曲线的最大作用强度达到原来的高度。原来的高度。当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，阿托品可使此曲线平行右移，但不影响阿托品可使此曲线平行右移，但不影响药物的最大效能。药物的最大效能。pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力通常是指竞争

18、性拮抗剂与受体亲和力的大小，的大小，pA2值表示竞争性拮抗剂对相应值表示竞争性拮抗剂对相应激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮抗剂摩尔浓度的负对数即称为抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。值。非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合是不可逆的情况，它能引起受体构型的是不可逆的情况，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动剂与受体的正常结改变，从而干扰激动剂与受体的正常结合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，合，

19、而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，因此，增大激动剂的剂量也不能使量效因此，增大激动剂的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。曲线的最大作用强度达到原来的水平。随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量效曲线表现为下移。效曲线表现为下移。速率学说速率学说(rate theory)1961年由年由Paton提出，速率学说认为，药提出，速率学说认为，药物作用最重要的因素是药物分子与受体物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少受体的速率成正比，而与其占有的多少无关，效应的

20、产生是一个新药分子和受无关，效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量的刺激，并传递到点相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。效应器的结果。二态模型学说二态模型学说(two model theory)此学说认为受体的构象分活化状态此学说认为受体的构象分活化状态(R*)和失活状态和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可两态处于动态平衡，可 相互转变。在不加药物时，受体系统处相互转变。在不加药物时，受体系统处 于无自发激活的状态。加入药物时则药于无自发激活的状态。加入药物时则药 物均可与物均可与R*和和R两态受体结合，其选择两态受体结合，其选择 性决定于亲和力。性决定于亲和力。激动剂与激

21、动剂与R*态的受体亲和力大，结合态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗剂与后可产生效应；而拮抗剂与R态的受态的受体亲和力大，结合后不产生效应。当体亲和力大，结合后不产生效应。当激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，效应取决争受体，效应取决R*-激动剂复合物激动剂复合物与与R-拮抗剂复合物的比例。拮抗剂复合物的比例。如后者较多时，则激动剂的作用被如后者较多时，则激动剂的作用被减弱或阻断。部分激动剂对减弱或阻断。部分激动剂对R*与与R有不同程度的亲和力，因此它既可有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效

22、应。的部分效应。根据受体的结构、信号传导过程、位根据受体的结构、信号传导过程、位置及其细胞反应等可将其分为离子通置及其细胞反应等可将其分为离子通道受体、道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶蛋白偶联受体、跨膜激酶活性受体和细胞内受体。前三者为膜活性受体和细胞内受体。前三者为膜受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们可划分为三个区域：可划分为三个区域：膜外侧面肽链膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲末端区域，多由亲 水性氨基酸组成，而且有时形成水性氨基酸组成，而且有时形成S-S 键，以联系同一受体的不同部分或键，以联系同一受体的不同部分或 其它受体。其它受体。跨膜部位，多由疏水性氨

23、基酸组跨膜部位，多由疏水性氨基酸组 成，形成螺旋结构。细胞内部成，形成螺旋结构。细胞内部 分，受体肽链分，受体肽链C-末端位于细胞内。末端位于细胞内。离子通道受体离子通道受体 离子通道受体又称为直接配体门控通道离子通道受体又称为直接配体门控通道 受体，存在于快速反应细胞的膜上。这受体，存在于快速反应细胞的膜上。这 类受体由若干亚单位组成，这些亚单位类受体由若干亚单位组成，这些亚单位 围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放 时可通过离子，故称为离子通道。时可通过离子，故称为离子通道。药物与受体结合后受体被激动，影响药物与受体结合后受体被激动，影响并改变了离子的跨膜转

24、运，导致膜电并改变了离子的跨膜转运，导致膜电位或胞内离子浓度的变化而引起生理位或胞内离子浓度的变化而引起生理效应，其典型例子是肌肉神经接头的效应，其典型例子是肌肉神经接头的N-乙酰胆碱受体，当其被激动后可使乙酰胆碱受体，当其被激动后可使钠内流增多。钠内流增多。-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)受体，甘氨酸受受体，甘氨酸受体、谷氨酸受体也都属于这一类型。体、谷氨酸受体也都属于这一类型。苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过作用于中枢的作用于中枢的GABA受体受体-Cl-通道而通道而发挥作用的。（有图）发挥作用的。（有图）根据通道对离子的选择性，可以将根据通道对离子的选择性，可以

25、将离子通道分为两类，即阳离子通道离子通道分为两类，即阳离子通道和阴离子通道。这与各亚单位靠近和阴离子通道。这与各亚单位靠近通道出、入口的氨基酸组成有密切通道出、入口的氨基酸组成有密切的关系。阳离子通道如乙酰胆碱的关系。阳离子通道如乙酰胆碱-Na+通道，该处氨基酸多带负电荷，通道，该处氨基酸多带负电荷，而阴离子通道如而阴离子通道如GABA受体受体-Cl-通通道则多带正电荷。道则多带正电荷。G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-蛋白偶联类受体最多，而且与药理学蛋白偶联类受体最多，而且与药理学 的关系最密切。这些受体与其效应器都的关系最密切。这些受体与其效应器都 经经G-蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、

26、蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等受体。它们前列腺素及一些多肽激素等受体。它们 在结构上有很大相似性。在结构上有很大相似性。G-蛋白偶联受体是由一条肽链组成，蛋白偶联受体是由一条肽链组成，其其N-末端在细胞外，末端在细胞外，C-末端在细胞末端在细胞内；而且肽链形成内；而且肽链形成7个跨膜螺旋结构。个跨膜螺旋结构。胞内部分有胞内部分有G-蛋白结合区。蛋白结合区。G-蛋白蛋白由由3个不同的亚单位个不同的亚单位、组成组成（有图）。（有图）。具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类膜受体由三个

27、部分组成，细这一类膜受体由三个部分组成，细 胞外有一段是与配体结合区，与之胞外有一段是与配体结合区，与之 相联的是一段跨膜结构，其氨基酸相联的是一段跨膜结构，其氨基酸 在双层脂质中呈螺旋状态。在双层脂质中呈螺旋状态。位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位，位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位，当激动剂与细胞膜外的部位结合后，其细当激动剂与细胞膜外的部位结合后，其细胞内的激酶被激活，能直接使其本身酪氨胞内的激酶被激活，能直接使其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，继酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，继之对细胞内其它底物作用，促进酪氨酸磷之对细胞内其它底物作用，促进酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，

28、增加酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及及RNA合成，加速蛋白合成，进而产生细胞合成，加速蛋白合成，进而产生细胞生长、分化等效应。生长、分化等效应。这些受体的配体有胰岛素、胰岛素这些受体的配体有胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、心房肽、转化生长因板生长因子、心房肽、转化生长因子子-以及某些淋巴因子等。以及某些淋巴因子等。细胞内受体细胞内受体 类固醇激素受体存在于细胞浆内，类固醇激素受体存在于细胞浆内，与相应类固醇激素结合分出一个磷与相应类固醇激素结合分出一个磷 酸化蛋白，暴露于酸化蛋白，暴露于DNA结合区，进结合区，进 入细胞核后能识别特异入

29、细胞核后能识别特异DNA碱基区碱基区 并与之结合，促进其转录及以后某并与之结合，促进其转录及以后某 种活性蛋白的合成。种活性蛋白的合成。甲状腺素受体及视黄醛衍生物甲状腺素受体及视黄醛衍生物(retinoid)受体也存在于细胞核受体也存在于细胞核内，功能大致相同，细胞内受内，功能大致相同，细胞内受体触发的细胞效应很慢，需若体触发的细胞效应很慢，需若干小时。干小时。细胞膜上的受体数目或反应性是可以发细胞膜上的受体数目或反应性是可以发生变化的，它受周围的生物活性物质如生变化的，它受周围的生物活性物质如神经递质、激素或药物的调节。一般来神经递质、激素或药物的调节。一般来说，受体数目的变化与其周围生物活

30、性说，受体数目的变化与其周围生物活性物质的浓度或作用之间呈负相关。这种物质的浓度或作用之间呈负相关。这种调节可以表现在同类受体，也可表现在调节可以表现在同类受体，也可表现在异类受体。异类受体。向下调节向下调节(down regulation)受体不仅能调节生理和生化功能，也受受体不仅能调节生理和生化功能，也受 体内环境等因素的调控。受体周围的生体内环境等因素的调控。受体周围的生 物活性物质浓度高或长期受激动剂作用物活性物质浓度高或长期受激动剂作用 时可使受体数量减少，称为向下调节，时可使受体数量减少，称为向下调节，表现为该受体对激动剂的敏感性降低，表现为该受体对激动剂的敏感性降低，出现脱敏或耐

31、受现象。如反复应用出现脱敏或耐受现象。如反复应用-受受 体激动剂用于治疗哮喘。这种负反馈机体激动剂用于治疗哮喘。这种负反馈机 制在调节受体作用和机体自我保护中具制在调节受体作用和机体自我保护中具 有重要意义。有重要意义。脱敏的分类方式有几种，按引起脱脱敏的分类方式有几种，按引起脱敏的刺激可分为同源性脱敏和异源敏的刺激可分为同源性脱敏和异源性脱敏。前者是指受体只对作用于性脱敏。前者是指受体只对作用于它的激动剂敏感性降低。它的激动剂敏感性降低。-肾上腺肾上腺受体、受体、Ach受体、胰岛素受体、生长受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺激素释放激素激素受体、促甲状腺激素释放激素受体、黄体生成素受体

32、、血管紧张受体、黄体生成素受体、血管紧张素素受体等可产生同源性脱敏。受体等可产生同源性脱敏。同源性脱敏是指除激动剂相应的受体同源性脱敏是指除激动剂相应的受体外，别的受体对各自相应激动剂的效外，别的受体对各自相应激动剂的效应减弱的现象，如应减弱的现象，如肾上腺素受体可肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调节；节；肾上腺素受体可被氨甲酰胆肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；碱调节；M受体可被血管活性肠肽调节；受体可被血管活性肠肽调节；GABA受体可受苯二氮卓调节而苯二受体可受苯二氮卓调节而苯二氮卓类又可受氮卓类又可受GABA调节；胰岛素受调节；胰岛素受体和表皮生

33、长因子受体可受体和表皮生长因子受体可受肾上腺肾上腺素能药物调节。素能药物调节。异源性脱敏可由普通反馈机制引起异源性脱敏可由普通反馈机制引起受体变更，或者作用于受体附近效受体变更，或者作用于受体附近效应器通路某些部位上。按产生的时应器通路某些部位上。按产生的时相可分为快速脱敏和缓慢脱敏，按相可分为快速脱敏和缓慢脱敏，按机制则可分为脱偶联与下调。脱敏机制则可分为脱偶联与下调。脱敏或耐受现象的原因如下：或耐受现象的原因如下：受体的改变：脱敏快而明显地发生在受受体的改变：脱敏快而明显地发生在受 体直接与离子偶联时。在肌肉神经接头体直接与离子偶联时。在肌肉神经接头 证明，脱敏由受体缓慢变构引起，导致证明

34、，脱敏由受体缓慢变构引起，导致 激动剂分子紧密结合而不开放离子通道。激动剂分子紧密结合而不开放离子通道。-肾上腺受体也有类似的变化，在脱敏肾上腺受体也有类似的变化，在脱敏 时它不能活化腺苷酸环化酶，尽管它仍时它不能活化腺苷酸环化酶，尽管它仍 与激动剂结合。与激动剂结合。G-蛋白偶联受体的序列包括一些主要在蛋白偶联受体的序列包括一些主要在C端细胞浆部分的残基（丝氨酸和苏氨端细胞浆部分的残基（丝氨酸和苏氨酸），它们作为磷酸化的部位并由特殊酸），它们作为磷酸化的部位并由特殊的激酶催化磷酸化的偶联。激动剂引起的激酶催化磷酸化的偶联。激动剂引起脱敏的重要机制是降低受体与脱敏的重要机制是降低受体与G-蛋白

35、偶蛋白偶联的能力（脱偶联）。联的能力（脱偶联）。某些激酶和特殊的受体特异性结合某些激酶和特殊的受体特异性结合（例如（例如-肾上腺受体激酶作用于同肾上腺受体激酶作用于同源性特异性受体）而脱敏。其它的源性特异性受体）而脱敏。其它的蛋白激酶蛋白激酶A和蛋白激酶和蛋白激酶C导致异源性导致异源性脱敏。磷酸化后受体或由磷酸酯酶脱敏。磷酸化后受体或由磷酸酯酶再激活，或由胞饮内陷（指受体离再激活，或由胞饮内陷（指受体离开细胞膜而移入细胞浆内）而分解，开细胞膜而移入细胞浆内）而分解，并由新合成的受体来代替。并由新合成的受体来代替。受体的丧失：根据药物受体研究方受体的丧失：根据药物受体研究方 法得知，受体长期暴露

36、于激动剂，法得知，受体长期暴露于激动剂，使得受体数目逐渐下降，这种情况使得受体数目逐渐下降，这种情况 出现在出现在-肾上腺受体与腺苷酸环肾上腺受体与腺苷酸环 化酶的脱偶联比较中且过程较慢。化酶的脱偶联比较中且过程较慢。细胞培养中低浓度异丙肾上腺素小时可细胞培养中低浓度异丙肾上腺素小时可使使-肾上腺受体数目降到正常的肾上腺受体数目降到正常的10%左右，左右，需几天才能恢复正常。激素受体常有这种需几天才能恢复正常。激素受体常有这种适应。受体脱敏虽然在临床上是一种合并适应。受体脱敏虽然在临床上是一种合并症，但也可以被利用，例如促性腺激素释症，但也可以被利用，例如促性腺激素释放激素可用于治疗子宫内膜异

37、位症或者前放激素可用于治疗子宫内膜异位症或者前列腺癌。列腺癌。持续应用此激素反而自相矛盾地抑持续应用此激素反而自相矛盾地抑制促性腺激素的释放。抗抑郁药的制促性腺激素的释放。抗抑郁药的作用部位研究证明，长期应用抗抑作用部位研究证明，长期应用抗抑郁药使郁药使NA和和5HT的摄取、突触后的摄取、突触后-肾上腺受体数目以及肾上腺受体数目以及cAMP下降。下降。介质耗竭：在某些情况，脱敏与介质耗竭：在某些情况，脱敏与 主要中间物质的耗竭有关，如苯主要中间物质的耗竭有关，如苯 丙胺作用于神经末梢使丙胺作用于神经末梢使NA和其它和其它 胺类大量释放，当胺类大量释放，当NA耗竭时表现耗竭时表现 明显的急性耐受

38、现象。明显的急性耐受现象。增加药物分解代谢：对巴比妥类、增加药物分解代谢：对巴比妥类、乙醇耐受部分原因是由于重复应乙醇耐受部分原因是由于重复应 用相同剂量，造成血浓度逐渐下用相同剂量，造成血浓度逐渐下 降，其耐受性呈中等程度。降，其耐受性呈中等程度。生理性适应：由于体内环境平衡反应生理性适应：由于体内环境平衡反应 使作用取消，药效可以减弱，例如噻使作用取消，药效可以减弱，例如噻 嗪类利尿药的降压作用是有限的，因嗪类利尿药的降压作用是有限的，因 为逐渐激活肾素为逐渐激活肾素-血管紧张素系统，这血管紧张素系统，这 种体内环境平衡反应相当普遍，假如种体内环境平衡反应相当普遍，假如 缓慢发生，就会逐渐

39、产生耐受性，表缓慢发生，就会逐渐产生耐受性，表 现出恶心、失眠等副作用。若药物继现出恶心、失眠等副作用。若药物继 续应用副作用会消失。这就是生理性续应用副作用会消失。这就是生理性 适应，但机制还不清楚。适应，但机制还不清楚。向上调节向上调节(up regulation)受体长期受阻断剂作用时可使其数目增受体长期受阻断剂作用时可使其数目增 加，称为向上调节，表现为该受体对该加，称为向上调节，表现为该受体对该 生物活性物质的敏感性增高，出现超敏生物活性物质的敏感性增高，出现超敏 或高敏性，停药症状或或高敏性，停药症状或“反跳反跳”现象。现象。如如 高血压患者长期应用高血压患者长期应用-肾上腺素能阻

40、肾上腺素能阻 断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现 象。超敏也可因合成更多的受体而产生。象。超敏也可因合成更多的受体而产生。受体学说不仅在阐明药物的作用机制和发受体学说不仅在阐明药物的作用机制和发展新药方面起到极重要作用，而且在探讨展新药方面起到极重要作用，而且在探讨生命现象方面也有重要贡献，如内源性镇生命现象方面也有重要贡献，如内源性镇痛物质脑啡呔的发现。近年来，受体学说痛物质脑啡呔的发现。近年来，受体学说还渗透到对疾病的认识中去，以解释疾病还渗透到对疾病的认识中去，以解释疾病的现象。的现象。某些疾病因与受体异常有关，故有某些疾病因与受体异常有关，故有人提出人

41、提出“受体病受体病”的概念，以在分子的概念，以在分子水平更多了解受体的性质、数目和水平更多了解受体的性质、数目和功能等变化，来探索疾病与受体的功能等变化，来探索疾病与受体的关系。关系。产生受体的抗体产生受体的抗体 对抗受体蛋白的自身抗体：重症肌对抗受体蛋白的自身抗体：重症肌 无力是一种肌肉神经接头的疾病，无力是一种肌肉神经接头的疾病，由于自身抗体而使由于自身抗体而使N-胆碱受体失活胆碱受体失活 而呈现激动剂样作用，例如激动促而呈现激动剂样作用，例如激动促 甲状腺受体而使甲状腺素超量分泌。甲状腺受体而使甲状腺素超量分泌。活化的抗体也见于下列病人中：如活化的抗体也见于下列病人中：如严重高血压（严重

42、高血压（-肾上腺受体）、心肾上腺受体）、心肌病（肌病（-肾上腺受体）、某些类型肾上腺受体）、某些类型的癫痫以及神经退行性变疾病（谷的癫痫以及神经退行性变疾病（谷胺酰胺受体）。异常加压素受体是胺酰胺受体）。异常加压素受体是性连锁（性连锁（X-连锁）肾源性尿崩症的连锁）肾源性尿崩症的特征；家族性高胆固醇血症是特征；家族性高胆固醇血症是LDL受体的遗传性疾病。受体的遗传性疾病。G-蛋白偶联受体的遗传性变异和疾蛋白偶联受体的遗传性变异和疾 病：变异加压素受体和病：变异加压素受体和ACTH受体受体 可产生对这些激素的耐受性。当缺可产生对这些激素的耐受性。当缺 乏激动剂时，受体变异可导致效应乏激动剂时，受

43、体变异可导致效应 器永久作用，例如促甲状腺素受体器永久作用，例如促甲状腺素受体 的变异使甲状腺激素持续过度分泌。的变异使甲状腺激素持续过度分泌。另一个例子是黄体生成素受体变异，另一个例子是黄体生成素受体变异，它可引起家族性早熟性青春期。有它可引起家族性早熟性青春期。有一种甲状旁腺机能低下的罕见形式，一种甲状旁腺机能低下的罕见形式，它可能是因甲状旁腺受体中它可能是因甲状旁腺受体中G-蛋白与蛋白与腺苷酸环化酶偶联的缺陷所致。腺苷酸环化酶偶联的缺陷所致。某些原因可影响受体数目的增加或某些原因可影响受体数目的增加或 减少减少 哮喘是由于支气管平滑肌的哮喘是由于支气管平滑肌的-受体受体 功能低下、数量减

44、少或功能低下、数量减少或受体受体 比例失调所致，因此可用比例失调所致，因此可用-受体激受体激 动剂（如异丙肾上腺素）来治疗。动剂（如异丙肾上腺素）来治疗。长期应用长期应用-受体阻断药突然停药可引起受体阻断药突然停药可引起恶性缺血性心脏病，原因是由于长期应恶性缺血性心脏病，原因是由于长期应用用-受体阻断药使受体数目高于正常，受体阻断药使受体数目高于正常，停药时，过量的受体突然与去甲肾上腺停药时，过量的受体突然与去甲肾上腺素接触而产生反跳性拟交感胺效应的上素接触而产生反跳性拟交感胺效应的上调，从而使缺血性心脏病产生严重后果。调，从而使缺血性心脏病产生严重后果。再如需氧量增加会使病人产生心绞痛，再如

45、需氧量增加会使病人产生心绞痛，心律失常和心肌梗死。心律失常和心肌梗死。药物与受体的相互作用对指导临床用药物与受体的相互作用对指导临床用药有如下重要意义：药有如下重要意义：选择药物选择药物 在很多情况下可根据疾病与受体病因、在很多情况下可根据疾病与受体病因、所在部位、分布、亚型以及药物的特性所在部位、分布、亚型以及药物的特性 来选择药物，例如哮喘是由于支气管平来选择药物，例如哮喘是由于支气管平 滑肌的滑肌的-受体功能低下、数量减少或受体功能低下、数量减少或 受体比例失调所致，可用受体比例失调所致，可用-受体激受体激 动剂治疗。动剂治疗。考虑到支气管上分布的是考虑到支气管上分布的是2亚型，因亚型，

46、因此选择此选择2型受体的激动剂（如羟甲叔型受体的激动剂（如羟甲叔丁肾上腺素、舒喘灵）则可避免异丙丁肾上腺素、舒喘灵）则可避免异丙肾上腺素所产生的心脏兴奋作用。肾上腺素所产生的心脏兴奋作用。同样在应用同样在应用-受体阻断剂治疗高血压、受体阻断剂治疗高血压、心律失常和心绞痛时，如上述患者有支心律失常和心绞痛时，如上述患者有支气管哮喘者，则应禁用气管哮喘者，则应禁用-阻断药如普萘阻断药如普萘洛尔，因为它同时可阻断支气管上的洛尔，因为它同时可阻断支气管上的2的受体而诱发或加重哮喘，甚至可因呼的受体而诱发或加重哮喘，甚至可因呼吸困难而致死。吸困难而致死。机体对药物的敏感性、耐受性及成机体对药物的敏感性、

47、耐受性及成 瘾性瘾性 因长期、大量用药可引起受体的上因长期、大量用药可引起受体的上 调或下调，因而可使机体对药物的调或下调，因而可使机体对药物的 敏感性改变产生耐受性。敏感性改变产生耐受性。受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效，受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效，一旦停用拮抗剂，则低浓度的激动剂也一旦停用拮抗剂，则低浓度的激动剂也会产生过强反应，所以临床上长期应用会产生过强反应，所以临床上长期应用拮抗剂时应密切监护，根据受体调节变拮抗剂时应密切监护，根据受体调节变化来调整用药剂量、决定是否须递减剂化来调整用药剂量、决定是否须递减剂量、逐步停药、如何配伍或改用其它药量、逐步停药、如何配伍或改用其它

48、药物。物。某些药物的成瘾性可能与激动受体有关，某些药物的成瘾性可能与激动受体有关，例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受体有关，而阿片受体可分为体有关，而阿片受体可分为、k、等等亚型，其中亚型，其中受体被激动后有镇痛作用受体被激动后有镇痛作用并与成瘾性有关，这样可选用部分激动并与成瘾性有关，这样可选用部分激动剂喷他佐辛，其成瘾性很小，并以此理剂喷他佐辛，其成瘾性很小，并以此理论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药。论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药。内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 运动员心率较慢，表明其内源性配运动员心率较慢，表明其内源性配 体乙酰胆碱的

49、作用较强。阿托品对体乙酰胆碱的作用较强。阿托品对 运动员心率的影响比缺少体育锻炼、运动员心率的影响比缺少体育锻炼、心率较快人的影响为大。普萘洛尔心率较快人的影响为大。普萘洛尔 在内源性儿茶酚胺高的病人减慢心在内源性儿茶酚胺高的病人减慢心 率的作用显著，而当体内儿茶酚胺率的作用显著，而当体内儿茶酚胺 浓度不高时作用不明显。浓度不高时作用不明显。对于部分激动剂，这种影响更需注意，对于部分激动剂，这种影响更需注意，例如沙拉新（例如沙拉新（saralasin）有微弱的血管有微弱的血管紧张素紧张素受体激动作用，能竞争性拮抗受体激动作用，能竞争性拮抗血管紧张素血管紧张素的作用。此药对高肾素型的作用。此药对

50、高肾素型高血压病有效，但对肾素水平不高的高高血压病有效，但对肾素水平不高的高血压病无效，对低肾素型者甚至有升高血压病无效，对低肾素型者甚至有升高现象。现象。上述情况说明，在应用内源性配体的上述情况说明，在应用内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源性配体的浓度，在确认内源性配体浓度过高时浓度，在确认内源性配体浓度过高时可适当加大拮抗剂的用量，而在病情可适当加大拮抗剂的用量，而在病情好转、内源性配体浓度减低后，拮抗好转、内源性配体浓度减低后，拮抗剂的用量应及时调整。剂的用量应及时调整。至于应用拟内源性配体作用性受体激至于应用拟内源性配体作用性受体激动剂时，则应注意受体