临床药理学3遗传药理学与药物基因组学课件.ppt
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- 临床 药理学 遗传 药物 基因组 课件
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1、遗传药理学和药物基因组学的遗传药理学和药物基因组学的概况概况 遗传因素与药物反应遗传因素与药物反应差异差异 遗传药理学和药物基因组学在新药研遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用发中的作用遗传药理学个体化中药物治疗中作用遗传药理学个体化中药物治疗中作用内内 容容 提提 要要一、遗传药理学和药物基一、遗传药理学和药物基 因组学的概况因组学的概况长期以来,临床用药总是针对同长期以来,临床用药总是针对同一种疾病应用相同的剂量一种疾病应用相同的剂量临床医生临床医生都是根据开发这一药物都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对的国家以当地种族人群为试验对象得出的剂量象得出的剂量给药给药剂量可
2、能并不适合其它国家的人剂量可能并不适合其它国家的人群而导致药物疗效不佳,甚至出群而导致药物疗效不佳,甚至出现严重的不良反应现严重的不良反应(propranolol)种族差异种族差异个体差异个体差异0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用性中的作
3、用药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿体体重重 性性别别身身高高基基因型因型环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟/合合并并用药用药 合合并并疾病疾病疾疾病病过程过程 个体差异的主要原因是遗传变异个体差异的主要原因是遗传变异研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物机体内药物作用靶点(受体)、药物转运体和药物代谢酶是在一定基作用靶点(受体)、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的,所以遗传基因的变异是构成药物反应差因指导下合成的,所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。异的决定因素。它从基因水平研究
4、基因序列的多态性与药物效应多样性之它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作间的关系,即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响,以此为平台开发药物,指导合理用用效应差异的影响,以此为平台开发药物,指导合理用能能药,提高用药的安全性和有效性药,提高用药的安全性和有效性。药物基因组学和遗传药理学药物基因组学和遗传药理学等位基因(等位基因(alleleallele)-人的基因位于成对的染色体上(性染人的基因位于成对的染色体上(性染色体除外),因此每一种基因都有一对。色体除外),因此每一种基因都有一对。基因多态性基因多态性(ge
5、netic polymorphismgenetic polymorphism)-在正常人群中,由于在正常人群中,由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型,如果每种基因型的发生频率超过遗传决定的基因型,如果每种基因型的发生频率超过 1%1%。单核苷酸多态性单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphismsingle nucleotide polymorphism,SNPSNP)-在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNADNA序列多态性。
6、序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种,占所有已知多态性的它是人类可遗传变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%90%以上。以上。表型表型(phenotypephenotype)-个体在一定环境条件下表现的性状。个体在一定环境条件下表现的性状。基因型基因型(genotypegenotype)-形成表型这种性状有关的遗传结构。形成表型这种性状有关的遗传结构。l人类仅有0.1%的DNA是不同的l这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。野生型纯合子野生型纯合子(wt/wt)杂合子杂合子(wt/m)突
7、变纯合子突变纯合子(m/m)GAT GAGCTA CTCGAT GAGCTA CTCGAT GAGCTA CTCGAT AAGCTA TTCGluGAT AAGCTA TTCGAT AAGCTA TTCLys谷氨酸赖氨酸无碱基突变无碱基突变单碱基突变单碱基突变两个碱基突变两个碱基突变药物代谢酶基因多态性药 物wt/wtwt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性HoursWhites(n=9)Chinese(n=10)0100200300400Propranolol(nmol/L)246810120中国人和白人
8、普萘洛尔代谢差异02004006008006004002000Supine UprightExerciseSupine UprightIC20(nmol/liter)IC20(nmol/liter)*中国人和白人普萘洛尔反应差异Zhou HH,et al.N Eng J Med 1989;320:565-70(IF=44.016)最早关于药物反应种族差异的实验证据:中国正常男性对普萘洛尔中国正常男性对普萘洛尔阻滞作用比白种人至少敏感两倍,阻滞作用比白种人至少敏感两倍,也就是说,白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度,也就是说,白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度,才能产生相同的才能产
9、生相同的受体阻滞效应。受体阻滞效应。药物反应个体差异在临床极为普遍药物反应个体差异在临床极为普遍药物代谢、效应和安全性有种族差异药物代谢、效应和安全性有种族差异PropranololAtropineMorphinePlasma propranolol无无效率(效率(%)药药 物物药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个体间的差异十分为显著体间的差异十分为显著人人 数数血浆浓度血浆浓度A 种族种族治疗无效率增加治疗无效率增加B 种族种族毒性发生率增加毒性发生率增加治疗窗治疗窗 细 胞 色 素细 胞 色 素 P 4 5 0 酶 系酶 系(cytochrome
10、 p450,CYP450)由一群基因超家族编码的酶由一群基因超家族编码的酶蛋白组成。蛋白组成。它参与临床上它参与临床上90%90%以上的药物代谢。因此,以上的药物代谢。因此,P450P450基因多态性是造成不同基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础个体药物代谢差异的基础。涉及体内大多数药物代谢的涉及体内大多数药物代谢的C Y P 主 要 有主 要 有 3 个 基 因 家 族个 基 因 家 族CYP1、CYP2、CYP3。CYP450CYP450分子构象分子构象药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异基基因组因组基基因多态性因多态性药药物靶
11、点物靶点药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶基基因因占占P450P450代谢药物的代谢药物的1818 代谢的临床常用药物代谢的临床常用药物:心血管药物:异喹胍、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗心血管药物:异喹胍、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、氟卡尼、恩卡尼、普鲁帕酮、美洛尔、卡维地洛、氟卡尼、恩卡尼、普鲁帕酮、美西律、阿义马林、司马丁、哌克昔林西律、阿义马林、司马丁、哌克昔林 抗精神病药物:利培酮、奋乃静、阿米替林、丙咪抗精神病药物:利培酮、奋乃静、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麦普替林、嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麦普替林、氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、氟哌啶醇氟
12、伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、氟哌啶醇 其他:右美沙芬、吗啡、可待因、塞来考昔、奎尼其他:右美沙芬、吗啡、可待因、塞来考昔、奎尼丁、利托那韦、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托丁、利托那韦、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托特罗定、选择性特罗定、选择性5 5羟色胺再吸收抑制剂。羟色胺再吸收抑制剂。中国人中国人CYP2D6*10 的高频率导致的高频率导致其底物代谢显著低于白人其底物代谢显著低于白人Fux et al.,CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose
13、 mg1001001007874 浓度相差:浓度相差:60 倍倍美托洛尔血浆药物浓度与美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系普罗帕酮血浆浓度和普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系02004006008001000120014001600血浆普罗帕酮(ng/ml)EM野生/野生EM野生/突变IM低活性突变/低活性突变PM无活性突变/无活性突变剂量:3 x 150 mg/day房颤:安慰剂:33%普罗帕酮:16%331276951080-阻滞CNS副反应18%Afib15%Afib磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon 20
14、02,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较百分率比较 All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.Group 1:CYP2C9*1/*3,AT1(AA)Group 2:CYP2C9*1/*1,AT1(AA
15、)Group 3:CYP2C9*1/*1,AT1(AC)123DBP(mmHg)051015200510152025SBP(mmHg)123P0.01P0,01收缩压收缩压舒张压舒张压狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性地明确了地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后基因多态性与华法林敏感有关之后,一切才为之而改变。,一切才为之而改变。CYP2C9*3纯合子病人每天只需纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林,消旋华法林,而而CYP2C9野生型病人
16、每天需野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍相差十多倍)才才能达到相同的治疗效果。能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还病人治疗之初还表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。华法林(华法林(Warfarin)CYP2C19(S-美芬妥因羟化代谢酶美芬妥因羟化代谢酶),基因突变是形,基因突变是形成羟化代谢多态性的主要原因。成羟化代谢多态性的主要原因。PM的发生率存在显著差异。白种人群中的发生率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生的发生率为率为 3%5%,东方人中,东方人中 PM 的发生率高达的发生率高达 13%23%(我国约(我国约1.
17、7-3亿人)。亿人)。CYP2C19酶活性在我国呈两态分布,即酶活性在我国呈两态分布,即PM(酶活性酶活性低下或无活性低下或无活性)和和EM(酶活性正常酶活性正常)。最常见的突变为。最常见的突变为CYP2C19*2和和CYP2C19*3。酶活性的大小酶活性的大小:正常基因纯合子正常基因纯合子(w/w)正常基正常基因与突变基因杂合子因与突变基因杂合子(w/m)突变基因纯合子突变基因纯合子(m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正蛋白含量与其酶活性呈正相关相关-基因剂量效应。基因剂量效应。许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西酞普兰和舍曲林等的代谢和疗
18、效依赖于酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型,且这种催化作用呈底物的基因型,且这种催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应,即剂量依赖性和基因剂量效应,即EM和和PM对对药物的处置有显著差异药物的处置有显著差异Dlazepam(ng/ml)DMDZDZ024 4872144 288024 48 722885205010020050010203050100150Time(hr)m/mwt/mwt/wtCYP2C19*1/*1CYP2C19*1/*2CYP2C19*2/*2AUC of diazepam(m mg h/L)AUC CL*50 0CL of diazepam(ml/
19、min)50 04030201040302010*Br J Clin Pharmacol 1996J Pharmacol Exp Ther 2000050 100 150 200 250010203040010020030001002003000102030 400100200300050 100 150 200 25001002003000102030 400100200300050 100 150 200 2500100200300TFMP formation rate(pmol/min/nmol p450)Clin Pharmacol Ther 1999 J Pharmacol Exp
20、Ther 2000wt/wt wt/m m/m肝微粒体CYP2C19含量(pmol/mg protein)10 0 5离体Eur J Clin Pharmacol 20020.00.10.20.30.40.50.6*1/*1*1/*2*1/*3汉族侗族白族傣族在体CYP2C19活性(尿S/R-MP比)值wt/wt,wt/m020406080100wt/wtwt/m1 m1/m1奥美拉唑5-羟代谢抑制 (%)4mM OP20mM OP100mM OPClin Pharmaco Ther 1995美芬妥因、奥美拉唑、地西泮的代美芬妥因、奥美拉唑、地西泮的代谢均符合基因剂量效应,表明这一谢均符合基因
21、剂量效应,表明这一理论具有普遍意义。理论具有普遍意义。Desmethyldiazepam(ng/ml)CYP2C19代谢奥美拉唑占整个代谢代谢奥美拉唑占整个代谢68。奥。奥美拉唑药代差异导致美拉唑药代差异导致70%药效学个体差异。药效学个体差异。奥美拉唑对奥美拉唑对CYP2C19有较强的抑制作用。克有较强的抑制作用。克拉霉素可抑制奥美拉唑的代谢,使奥美拉唑拉霉素可抑制奥美拉唑的代谢,使奥美拉唑的清除率和分布容积分别下降的清除率和分布容积分别下降75和和56,从而增加血浆中奥美拉唑的浓度,该相互作从而增加血浆中奥美拉唑的浓度,该相互作用可使溃疡病三联疗法疗效增强。因此对于用可使溃疡病三联疗法疗效
22、增强。因此对于CYP2C19 PM的溃疡病人,使用三联疗法进的溃疡病人,使用三联疗法进行治疗时,可适当降低奥美拉唑的使用剂量行治疗时,可适当降低奥美拉唑的使用剂量Hours after 40 mg omeprazole applicationMean95%confidence limits of omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关基基 因因 剂剂 量量 效效 应应P-Glycoprotein MDR1 3435TT 基因型个体其肠
23、道基因型个体其肠道P gp表达表达水平明显低于水平明显低于CT和和CC型个体。型个体。P-gp表达的这种差异明显影响药物的处置,表达的这种差异明显影响药物的处置,如如CYP3A4和和P gp基因多态性可以影响环胞基因多态性可以影响环胞菌素的药物处置。环胞菌素生物利用度,白菌素的药物处置。环胞菌素生物利用度,白种人为种人为 39.6%,黑种人为,黑种人为 30.9%P-gp 基因基因ABCB1(或或MDR1)的的 3435CT多态性多态性地高辛的生物利用度地高辛的生物利用度 在在TT中增高中增高3435C/T2677G/TABCB1(P-gp)基因变异对底物代谢动力学的影响基因变异对底物代谢动力
24、学的影响HEK293CHO-K1DaunorubicinDoxorubicinThe IC50 values of daunorubicin or doxorubicin treatment in HEK293 and CHO-K1 cells transfected with 4 SNPS of MRP1Resistance factors(IC50 expression vector/IC50 empty vector)of transfected HEK293 cells to chemotherapeutic agentsYin et al.Pharmacogenetics and G
25、enomics 2009,19:206-216 那格列奈那格列奈(nateglinide)的药物代谢动力学受的药物代谢动力学受SLCO1B1 T521C 多态性影响多态性影响Data are expressed as mean SD3.影响药物效应的药物靶点基因多态性影响药物效应的药物靶点基因多态性影响药物效应的药物靶点基因多态性(续)影响药物效应的药物靶点基因多态性(续)ACEACE抑制药的效应在抑制药的效应在ACEACE的的IIII基因型中较基因型中较DDDD强强The efficacy rate of enalapril in the treatment of hypertensive
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