临床药理学10第十章遗传药理学与临床合理用药课件.ppt
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- 临床 药理学 10 第十 遗传 合理 用药 课件
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1、主主 编编 李李 俊俊第十章 遗传药理学与临床合理用药3 312345目 录遗传药理学概述药物代谢酶的基因多态性药物转运体基因多态性遗传药理学和临床合理用药4 4药物受体的基因多态性这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。为什么“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?药物在部分人中安全性问题5 5现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。为什么许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?为什么发生对肌松药琥珀胆碱的异常反应(呼吸肌麻痹甚至死亡)?是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢,作用增强并延长的缘故。药物在部分人中安全性问
2、题6 6恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)Data from Felix W.Frueh,Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA,32nd International Meeting Louisville,KY May 22,2006有效率(%)80706050403020100药物在部分人中有效性问题7 7年龄老年,儿童,新生儿 性别体重/身高 合并症病程决定药物反应的因素器官功能肝脏,肾脏,心脏基因型环境因素食物/吸烟/合并用药药物反应8 8遗
3、传药理学(Pharmacogenetics)又称药理遗传学,它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,通过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性),指导个体化药物治疗。第1节 遗传药理学概述9 9遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶,药物靶点,受体,转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。第1节 遗传药理学概述10101957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。遗传药
4、理学的发展史1111 近年来,作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。细胞色素P450酶的分离纯化,其基因多态性的深入研究。单核苷多态性(SNPs)是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。20世纪90年代人类基因组计划(HGP)的实施。1212遗传药理学的目的和任务遗传药理学的任务是阐明遗传在机体对药 物或外源性物质反应(治疗效应和不良反 应)个体变异中的作用,特别是着重运用 基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物 反应个体差异的发生机制。1313遗传药理学的研究内容阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制阐明引起药物不良反应的遗传变异(生物标志物)查找药物新基因阐明基因组中与药物相
5、关的蛋白及其功能以及编码基因1414遗传药理学的研究内容 阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义。对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究。阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用。阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制。1515建立遗传-环境-个人多变量综合影响的个体化用药预测。数学模型,实现对药物作用的定量评估。证实个体化治疗手段相对于常规治疗手段的优越性,并为临床医生提供先进的个体化治疗技术。阐明基因多态性(或其他生物标志物)对新药开发中药物安全性和有效性的作用,实时引导新药开发的药物临床试验方案。1616遗传药理学的
6、研究方法双生子法系谱研究群体研究组织与细胞水平研究分子生物学研究1717第2节 药物代谢酶的基因多态性 1818药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性(SNP)最常见的遗传变异基因突变发生频率超过1%A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶染色 体基因碱基DNA分子C A G C G C A A C T53第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性-占人类遗传变异的 90%细胞细胞核1919.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T
7、G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子2020基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传在药物代谢中的作用Data from Trevor Nicholls,Oxagen report,20002
8、121遗传变异在药物作用中的作用环节环境因素 药物毒性药物相互作用遗传变异靶点代谢细胞转运体药物药物2222CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族,是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强:P450 1,2和3系,即CYP1,CYP2和 CYP3系。许多P450具有遗传多态性,是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。2323CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP总量的%131541-1551.52.572840在药物代谢中所占%5-1920202
9、514560导致慢代谢的重要突变-*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17-中国(黄种)人(PM)-1%5%20%1%2%-白人(PM)-1%2%6%5%10%-黑人(PM)-TA7),UGT1A1*36(TA6TA5),UGT1A1*37(TA6TA8)可以改变降低转录水平,重复序列越多则转录、表达越低。4848 UGT1A9主要表达于肝脏、肾脏,底物有毒物(如酚类,N-羟香胺,N-羟萘胺,蒽醌)、内源性物质(如雌激素,类固醇)和一些药物(如地西泮,香豆素,麦考酚酸等)。4949 UGT1A9基因迄今共发现21种等位基因,其中位于启动子11个,第1外
10、显子4个,第1内含子6个。位于第1外显子的四个突变虽然都可以引起代谢能力改变,但在各种族均为罕见突变,人群意义不大。对UGT1A9的研究因为其底物麦考酚酸的药代动力学存在明显个体差异,这几年成为即UGT1A1后的研究热点。5050药物反应的个体差异 药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性个体差异基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶第3节 药物转运体的基因多态性5151OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2
11、MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3组织分布细胞内浓度肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌循环系统药物肝脏细胞小肠细胞肾小管细胞药物转运体在药物跨膜转运中的作用 5252ABCB1(也称Pgp)P-GlycoproteinABCB1(P-gp)是多药耐药(multidrug resistance,MDR)基因的产物,由MDR1基因编码,其基本功能是在ATP能量作用下排出细胞内底物,包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等。5353ABCB1(也称Pgp)P-Glycoprotein在血脑屏障脉络丛中,P-糖蛋白能抑制许多药物在脑中的蓄积,包括
12、地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素和多潘立酮等。5454ABCB1:1.ABCB1最早在肿瘤细胞中发现,它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。2.ABCB1是能量(ATP)依赖性膜蛋白,可发挥外排泵作用,能将细胞内的外源性物质,包括药物逆浓度梯度转运至胞外。5555ABCB1:3.ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。ABCB1分子上有多个药物结合位点,能转运多种结构不同的化合物,如抗癌药物、HIV蛋白酶抑制剂、抗组胺药物、心血管药物等。56564.ABCB1由多药耐药蛋白1(multidrug resis
13、tance 1,MDR1)基因编码。5.MDR1基因位于7号染色体长臂21区(7q21),包含28个外显子,其中26个位于蛋白编码序列区,分子量为170kD,由1280个氨基酸组成。5757ABCB1由两个同源的对称结构部分组成。每个同源结构部分含有6条跨膜肽链及1个ATP结合区。ABCB1的6条跨膜肽链是疏水区,具有结合药物与转运药物的功能,其ATP结合区是亲水区,它能与ATP结合并能使之水解成ADP并释放能量。5858T307CT1236CA2956GC3435TCOO-A3320CC3396TG2995TG2677A,TG1199AA61G胞外胞内跨膜区1跨膜区2ATP结合域1ATP结合
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