波动性高血糖与糖尿病并发症课件.ppt

1、波动性高血糖与糖尿病并发症糖尿病糖尿病IGT正常人群正常人群220180160140120100123200血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)进餐后时间进餐后时间(小时小时)Harris MI,Diab Care 1993;16:642-52240NGTn波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,20190100200300400500600正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖PKC活性相对百分率（）时间（天）

2、*P 0.01 与稳定性高血糖比较 硝基酪氨酸（14天）浓度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6无PJ34有PJ34正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖Piconi,L.J Thromb Haemost.2019 Aug;2(8):1453-9.ICAM-1（14天）0.200.40.60.8无PJ34有PJ34浓度ng/mlNG HG H/LG t0Piconi,L.J Thromb Haemost.2019 Aug;2(8):1453-9.0100200300400500600700800900正常血糖高血糖间歇性高血糖相对百分率（%）对照组BIMI-I组LY379196

3、组Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,201914天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase 3）Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2019相对百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I组LY379196组无抑制剂组14天：波动性高血糖增加p67phox表达J Clin Endocrinol Metab.2019 Dec 20;Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2019 Dec 20;Epub ahead

4、of print Temelkova-Kurktschiev T et al,Diabetes Care 2000;23:183034.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关Gimeno-Orna JA,J Diabetes Complications,2019,17(2):78-81.l130130例例 2 2 型糖尿病患者（无视网膜病变）型糖尿病患者（无视网膜病变）l平均随访

5、时间平均随访时间 5.2 5.2 年后，视网膜病变患病率为年后，视网膜病变患病率为36.2%36.2%l在不同血糖水平下，在不同血糖水平下，FPGFPG变异性均与视网膜病变变异性均与视网膜病变高度相关高度相关(P=0.001)(P=0.001)Muggeo,M.et al.Circulation.2019;96:1750-1754.)长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调节机制产生适应性变化而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生，使高糖毒性增强。李赟等 国外医学内分泌学分册 2019，24(6):400-1急性作用w 瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion）引起动脉壁急

6、性损害w 经氧化应激的直接毒性作用慢性作用 w 升高HbA1C和AGE、水平w 代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2019线粒体线粒体Antonio Ceriello，ATVB.2019;24:816营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖和F

7、FA超载线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞胰岛素细胞胰岛素分泌减少分泌减少代谢综合征代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件少食多餐一日三餐TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose/)other hormones(noise)insulinBlood glucose (BG)l

8、evelpancreas continuous deterministic fast dynamics(glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2019,Uni.British Columbia,Vancouver,CanadaExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL.Santoso&I.M.Y.Mareels,University of Melbourne 受进食的影响，正常人体也会产生血糖波动，但在精密的人体血糖调控机制下，波动幅度较小，不会对人体产生损害2型糖

9、尿病患者，由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体带来严重损害陆菊明等 国外医学内分泌学分册 2019，25(3):169-73反映血糖暴露的指标HbA1c（均值）平均血糖 血糖仪14/3014/30天平均值血糖水平的标准差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖变异系数（FPG-CV）SMBG监测CGMS监测血糖血糖TimeDel Prato S.2019患者 A患者B 上图：HbA1c=6.6%，SD=20 mg/dl(1.1mmol)下图：HbA1c=6.7%，SD=61 mg/dl(3.4mmol)R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,20

10、19一日的血糖变动情况一日的血糖变动情况血糖暴露（均值）血糖暴露（均值）血糖波动血糖波动 R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2019HbA1c与血糖SD无关，仅与血糖均值有关工作原理：CGMS 感应探测头置于腹部皮下，组织间液的葡萄糖渗透到探测头内的半透膜，与葡萄糖氧化酶反应生成过氧化氢(H2O2)H2O2氧化分解产生电信号,探测头中的微电极将此电信号传输到监测记录器数据经软件分析系统(CGMSsoftware 310)处理,而显示血糖水平的变化CGMS每5 min 监测、记录组织间液葡萄糖浓度,监测范围2122212 mmol/L(40400 mg/

11、dl)目前用于1型糖尿病的血糖监测Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2019，9（3）：233-235王先令、陆菊明、潘长玉,等 军医进修学院学报 2019,26(1)Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2019，9（3）：233-235T2DM组正常人组n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件Shanghai Diabetes Insti

12、tute 时间时间血糖血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)Q.Qiao,et al.Diabetologia(2019)46Suppl1:M17M21单纯餐后高血糖较混合性高血糖、单纯空腹血糖受损，更能增加心血管死亡率-monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.应根据血糖的控制情况，决定在血糖监测方案中，以空腹或餐后血糖何种指标为优先

13、检测指标。Eric Renard,The American Journal of Medicine(2019)Vol 118(9A),12S19S高血糖高血糖氧化应激氧化应激血栓形成血栓形成粘附分子表达粘附分子表达内皮功能失调内皮功能失调动脉粥样硬化动脉粥样硬化早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐Ceriello A.Diabetologia.2019 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化a a 因子活化因子活化NGTIGTDM肱动脉肱动脉 血流介导的血管扩张功能血流介导的血管扩张功能(%)肱动脉肱动脉 血流介导的血管扩张功能血流介导的血管扩张功能(%)血

14、糖水平血糖水平(mg/dL)864201210864202250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹1 hour 2 hours0100200300400血糖水平血糖水平(mg/dL)Kawano H,et al.J Am Coll Cardiol 2019;34:14654.（%）餐后高血糖促进冠心病支架置入后的新生血管内膜增殖Nakamura N，Cir J.2019;67:61-67介入治疗后再狭窄发生情况出现病变需接受再血管化的情况Tuomilehto J.Diabetes Care.2019 Mar;26(3):688-96.4321043210样本

15、人数样本人数(x1,000)x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖(mmol/L)相对危险相对危险DECODE研究 Hypoglyeemia in diabetesCryer PE et al.Diabetes Care.2019 June;26（6）:1902-1910.一次严重的医源性低血糖或由此诱一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。糖在正常范围所带来的益处。低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖

16、，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重 严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡 张静 等 中华中西医杂志 2019.第 6 卷 第 9 期Heller&Cryer Diabetes 1991;40:223-26.Fanelli et al.Diabetes 1993;42:1683-89研究发现：持续的低血糖能够诱发体外培养的大鼠胰岛及单纯B细胞程序性死亡，其分子机制主要是低血糖大规模上调凋亡基因c-myc的转录与表达，进而引发cas-pase依赖型的程序性死亡，低血糖同样能够诱导小鼠胰岛瘤细胞发生程序性

17、死亡 Mark Casteele et al.Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2019，312:937-944.频繁的室性和房性异位心律 QT间期延长 房颤 非持续性室性心动过速 静息性心肌缺血 心绞痛 心肌梗死Vincent McAulay,Brian M.Frier 爱丁堡皇家医院DCCT(1型糖尿病型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)发生发生1次或次或1次以上严重低血糖的患者比例（次以上严重低血糖的患者比例（%）1 or More Major Episodes研究期间研究期间HbA1C 水平水平(%)100806

18、0402005 6 7 8 9 1011 121314次次/100 病人年病人年54321003691215随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组强化组强化组常规组常规组DCCT Research Group.Diabetes 2019;46:271-286UKPDS Group(33).Lancet 2019;352:837-853 HbA1c(%)Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.5 77.5 88.5 99.5 10 10.511 11.512 12.

19、5ConventionalIntensiveUKPDS 33:Lancet 2019;352:83753 n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件拜唐苹拜唐苹治疗前治疗前 Zick,Acarbose Fibel 2019时间血糖水平(mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持续性血糖监测持续性血糖监测:拜唐苹拜唐苹 3 x 50 mg/3 x 50 mg/日治疗日治疗7 7周前后比较周前后比较治疗时间（月）治疗时间（月）01224364860HbA1/HbA1c%45678

20、9101112HbA1 HbA1c 负荷后负荷后2小时血糖小时血糖空腹血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖血糖 mmol/l;mean SDMertes G.Diabetes Res Clin Pract.2019;52(3):193-204IDF 2019:Diabetes&Metabolism 29,4S428Cochrane Review：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标拜唐苹显著降低各项糖代谢指标荟萃分析荟萃分析空腹空腹负荷后负荷后胰岛素胰岛素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c(%)-0.93,-0.6395

21、%CI22纳入研究数纳入研究数kg;kg/m2与安慰剂相比与安慰剂相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹空腹负荷后负荷后血糖血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6-0.5体重体重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0Antonio Ceriello,ATVB.2019;24:816 Antonio Ceriello,EASD 2019/C

22、amillo Golgi lecture例数时间（周）C-反应蛋白水平（mg/L）安慰剂组300 5.25（4.60-5.80）16 5.05（4.60-6.00）拜唐苹组3005.35（4.40-6.60）16 4.90（4.40-5.50）*拜唐苹组与安慰剂相比，拜唐苹组与安慰剂相比，*p0.01p0.01陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2019;19(4):254-256拜唐苹拜唐苹 （150150mg/d d）1616周周Rudowsky G et al,Horm Metabol Research 2019;36:630-638 0 50 100 150P=0.045再访再访初访初访%安

23、慰剂拜唐苹拜唐苹拜唐苹拜唐苹与安慰剂的差异与安慰剂的差异(delta)Tschoepe D,ADA 2019纤维蛋白原浓度（mg/dl)14012010080 60 40 20 0空腹血糖餐后2小时血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.350100150200Fasting2 hours3 hoursGlucose(mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p0.0011 vs Fasting,0.0001 vs.Acarbose*p=0.0028 vs.Fasting*0246810Fasting2 hours3 hoursFMD(%)TimeAcarbosePlace

24、bo*p=0.049 vs Fasting,0.0012 vs.Placebo*Wascher et al.ESC 2019时间（分钟）*P0.01 vs controlShimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2019 Dec 20;Epub ahead of print 91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死34%p=0.0059高血压高血压49%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件Chiasson JL et al.JAMA.2019 Jul 23;290(4):486-94.STOPNIDDM累积发生率累积发生率(%)043215随机分组后的时间随机分组后的时间阿卡波糖阿卡波糖安慰剂安慰剂543210Log rank p=0.04STOPNIDDMChiasson JL et al.JAMA 2019;290:48694Hanefeld M et al.Eur Heart J.2019 Jan;25(1):10-6.706050403020100发病危险发病危险(%)(%)-35%-64%P=0.012P=0.0061n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件