大学课程医学免疫学T细胞免疫应答课件.ppt

1、T T细胞介导的细胞免疫应细胞介导的细胞免疫应答答P96P96第十三章第十三章 机体受抗原刺激后机体受抗原刺激后,体内抗原特异性体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。效应的全过程。免免 疫疫 应应 答答 (immune response,Ir)免疫细胞免疫细胞是免疫应是免疫应答的答的基本单位基本单位;免疫分子免疫分子是免疫应是免疫应答的答的物质基础物质基础;外周淋巴器官外周淋巴器官是免是免疫应答的疫应答的场所场所。免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程一一*T T

2、细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别二二*T T细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化三三*T T细胞应答的效应细胞应答的效应三个阶段三个阶段一、一、T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 抗原（内源、外源）抗原（内源、外源）被摄取被摄取 APCAPC 内源性内源性Ag Ag 外源性外源性AgAg 加工、处理加工、处理抗原肽抗原肽MHCII MHCII 抗原肽抗原肽MHCIMHCI 提呈提呈 CD4CD4+T T识别识别 CD8CD8+T T识别识别 APC APC细胞与细胞与ThTh细胞的相互作用细胞的相互作用非特异非特异 特异特异 免疫突触免疫突触主主 要要 内内 容容*T T细胞对抗原的识别细胞对

3、抗原的识别*T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*T T细胞应答的效应细胞应答的效应一、一、T细胞的活化细胞的活化（1 1）活化信号活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-TCR-肽肽/MHCII/MHCIMHCII/MHCI *共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCI *CD3 CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如CD28-B7CD28-B7等黏附分子结合等黏附分子结合（3 3）细胞因子细胞因子(如如IL-1IL-1等等)*也是也

4、是T T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CTLA4 inhibits the activation of T cellsAPCAPC与与T T细胞间相互作用的主要分子细胞间相互作用的主要分子二二.T细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导TCRCD3ITAM受体交联受体交联偶联偶联PTK活化活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）活化活化PLC-MAP激酶活化激酶活化PLC-PIP2DAG +IP3Ras 激活激活PKC活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活化MAP激酶激酶级联反应级联反应活化

5、转录因子（活化转录因子（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位转位三三.T细胞活化信号启动的靶基因细胞活化信号启动的靶基因原癌基因、原癌基因、CK基因、基因、CKR基因、基因、分化抗原基因、分化抗原基因、MHC基因基因 IL-2、IL-2R基因基因四四-1-1T T细细胞胞的的增增殖殖四四-2、CD4+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 TmTh0 Tm 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2

6、Th17Th2 Th17，Th9Th9 IL-12,IFN-IL-4IL-2+IL-2R ThTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的由病毒感染的APCAPC直接激活直接激活CD8TCD8T细胞，无须细胞，无须ThTh辅助。辅助。ThTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化）*APCAPC表面表面同时表达同时表达抗原肽抗原肽/MHCI/MHCI类分子和抗原肽类分子和抗原肽/MHCII/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4CD4和和CD8TCD8T细胞递呈抗原细胞递呈抗原；*CD4CD4+和和CD8CD8+T T细胞需细胞需识别同一识别同一APCAPC所

7、递呈的抗原；所递呈的抗原；*CD4CD4+T T细胞提供细胞提供IL-2IL-2或刺激或刺激APCAPC表达协同刺激分子表达协同刺激分子，辅助辅助CD8CD8+T T细胞活化、增殖分化为细胞活化、增殖分化为CTLCTL。四四-3、CD8+T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化IL-2*病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活CD8TCD8T并使其表达并使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制IL-2CD8+CT

8、L 间接激活机制间接激活机制（1）信号信号1 1作用的作用的CD8TCD8T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的的作用下增殖分化。作用下增殖分化。IL-2CD8+T 细胞间接激活机制（2）*活化活化Th细胞表达细胞表达CD40L与与APC的的CD40结合，活化结合，活化APC，表达共刺激分子，表达共刺激分子，向向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。，引起增殖、分化。增殖分化为效应增殖分化为效应T T细胞；细胞；活化活化T T细胞转变为记忆细胞转变为记忆T T细胞，参与再次应答；细胞，参

9、与再次应答；活化活化T T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡被动细胞死亡五、活化五、活化T T细胞的转归细胞的转归*T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别*T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*T T细胞应答的效应细胞应答的效应主主 要要 内内 容容效应效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子表达多种膜分子 -CD40L提供提供B细胞活化第二信号，并活化细胞活化第二信号，并活化M-FasL杀伤靶细

10、胞；也可抑制杀伤靶细胞；也可抑制T细胞过度活化细胞过度活化-CTLA-4抑制抑制T细胞过度活化细胞过度活化-高表达高表达CD2和和LFA-1增强增强 T细胞与靶细胞的亲和力细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号发挥效应时不再需要共刺激信号 1、Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性*Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 -激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MC

11、P-1*Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。*Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生产生LT和和TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞细胞活化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II,CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激

12、分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出Th2细胞细胞的生物学活性的生物学活性辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答参与超敏反应性炎症参与超敏反应性炎症Th17细胞细胞的生物学活性的生物学活性参与炎症反应参与炎症反应Tfh细胞细胞的生物学活性的生物学活性定位于滤泡辅助定位于滤泡辅助B细胞产生高亲和力细胞产生高亲和力抗体抗体Th22细胞细胞的生物学活性的生物学活性控制慢性炎症的发展控制慢性炎症的发展 效效-靶细胞结合靶细胞结合：-

13、效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合 CTLCTL的极化：的极化：TCRTCR及共受体向效及共受体向效-靶接触部位聚集靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 致死性打击阶段：致死性打击阶段：-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas和和TNF/TNFRI途径途径 介导

14、靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡2 2、CTL细胞的效应细胞的效应CTL杀伤具有高度的杀伤具有高度的 抗原特异性及抗原特异性及 严格的严格的MHC限制性限制性CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL的杀伤特点：抗原特异性、的杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、限制性、高效性与连续性高效性与连续性3 3、T T细胞活化以后诱导的细胞凋亡细胞活化以后诱导的细胞凋亡平衡平衡两条途径两条途径1.活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICD）2.被动细胞死亡被动细胞死亡 线粒体释放细胞色素线粒体释放细胞色素C4 4、记忆性记忆性T细胞细胞memory T cells，Tm）CD45RO更快、更强、更有效更快、更强、更有效机制：机制：产生无需细胞分泌的细胞因子的参与产生无需细胞分泌的细胞因子的参与 维持无需抗原持续刺激和维持无需抗原持续刺激和B细胞及细胞及Th细胞辅助；但有赖于细胞辅助；但有赖于MHC I类分子和类分子和共刺激分子共刺激分子 IFN-a，与，与IL-15与维持密切相关与维持密切相关