临床药理学:治疗药物监测与个体化给药.ppt
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- 临床 药理学 治疗 药物 监测 个体化
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1、临床药理学:治疗药物监测与个体化给药2 学习目标学习目标能正确说出能正确说出TDMTDM的概念、血药浓度与药效的关系,正确说的概念、血药浓度与药效的关系,正确说出治疗窗与目标浓度的异同。出治疗窗与目标浓度的异同。运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔,正确率达运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔,正确率达100%100%。理解理解TDMTDM的指征及的指征及TDMTDM的临床意义,并能举例说明,正确的临床意义,并能举例说明,正确率达率达80%80%。初步学会综合分析初步学会综合分析TDMTDM的结果,并能提出个体化给药的初的结果,并能提出个体化给药的初步方案。步方案。3传统治疗方法如参照
2、说明书上推荐的平均剂量给药,结果是仅一些患者得到有效的治疗,另一些则未能达到预期的疗效,而有一些甚至出现毒性反应。显然不同的患者对药物剂量的需求是不同的。这一不同源自于下列多种因素:个体差异(性别、年龄、遗传学等)。药物剂型、给药途径和生物利用度。疾病状况。合并用药引起的药物相互作用等。临床用药面临的问题临床用药面临的问题4只有针对每个病人的具体情况制定出个体化个体化的给药方案的给药方案,才可能使药物治疗安全、有效安全、有效.在没有治疗药物监测技术(治疗药物监测技术(TDMTDM)以前,很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标,也就无从找出是哪些上述因素在起作用。临床用
3、药面临的问题临床用药面临的问题5第一节第一节 TDMTDM的原理和基础的原理和基础一、血药浓度对药效发挥的重要性一、血药浓度对药效发挥的重要性(一)(一)血药浓度与其作用部位浓度的关系血药浓度与其作用部位浓度的关系(二)(二)药物剂量一浓度一效应间的关系药物剂量一浓度一效应间的关系6(一)概念:治疗药物监测治疗药物监测(T Therapeuticherapeutic D Drugrug M Monitoring,onitoring,TDM TDM)是应用现代先进的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,在药代动力学原理的指导下,设计或调整给药方案、从而进行药物治疗的指导和评价。因此,又称之为
4、临床药代动力学监测(C Clinicallinical P Pharmacokineticharmacokinetic M Monitoring,onitoring,CPM CPM)。一、概述一、概述第一节第一节 TDMTDM的原理和基础的原理和基础7测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药动学原理计药动学原理计算药动学参数算药动学参数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药治疗药物监测(治疗药物监测(TDM)8对大多数药物而言,药理作用对大多数药物而言,药理作用(药效药效)的强弱及持续的强弱及持续时间,与药物的受体部位的浓度呈正比。时间,与药物的受体部位的浓度呈正比。通常我们
5、只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此,血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体部位的浓度部位的浓度。药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性。药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性。(一)血药浓度与药理效应(一)血药浓度与药理效应9药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性药效与血药浓度相关性强于与每日剂量的相关性举例:举例:n如保泰松保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg/kg及10mg/kg,相差几十倍,但有效血药浓度都在1020g/ml之间。而剂量与血药浓度之间的相关性较差。(一)
6、血药浓度与药理效应(一)血药浓度与药理效应10 (二)有效血药浓度范围(二)有效血药浓度范围n有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration,MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration,MTC)之间的血药浓度范围,又称治疗窗。n临床上常将以此作为个体化给药的目标值,并作为调整血药浓度和设计给药方案的基本依据。n注意,有效血药浓度范围是一个统计学结论,并不适用于每个人的具体情况。11 (二)有效血药浓度范围(二)有效血药浓度范围有效血药浓度范围并不适用于每个人的具体情况。举例
7、:举例:如一般人的茶碱茶碱的有效血药浓度范围是1020g/ml,而有的老年人的有效血药浓度仅为4g/ml,当其血药浓度达到10.7g/ml(一般人的最低有效浓度)时,却出现了茶碱中毒反应。目标浓度:为根据具体病情和药物治疗目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值,无绝对的上限和下限。12二二、血药浓度与药效的相关模式、血药浓度与药效的相关模式(一一)血药浓度与药效呈直接关系血药浓度与药效呈直接关系(二)(二)药效滞后于血药浓度药效滞后于血药浓度13(一)(一)血药浓度与药效呈直接关系血药浓度与药效呈直接关系图图4 41.1.药理效应强度和血药浓度的线性关系14(二)(二)药效滞后于血药浓度药效滞
8、后于血药浓度图图4 42.2.药理效应血药浓度滞后环15三三、影响、影响血药浓度血药浓度的因素的因素在TDM中影响血药浓度的因素有很多,主要来自于药物本身、机体二个方面。16 有效血药浓度范围有效血药浓度范围中毒有效无效最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度有效血药浓度范围在有效血药浓度范围在TDMTDM中是判断有效、无效、中毒中是判断有效、无效、中毒的重要标志的重要标志.17名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙141430 30 g/Lg/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺4 48 mg/L8 mg/L地地 高高 辛辛0.90.92 2 g/Lg/L普萘洛尔普萘
9、洛尔202050 50 g/Lg/L苯妥英钠苯妥英钠101020 mg/L20 mg/L安安 定定0.50.52.5 2.5 g/Lg/L扑扑 米米 酮酮101020 mg/L20 mg/L格鲁米特格鲁米特0.2 mg/L0.2 mg/L苯巴比妥苯巴比妥101020 mg/L20 mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10 mg/L10 mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪3 38 mg/L8 mg/L甲甲 喹喹 酮酮5 mg/L5 mg/L乙乙 琥琥 胺胺303050 mg/L50 mg/L奎奎 尼尼 丁丁2 25 mg/L5 mg/L利多卡因利多卡因1.51.54 mg/L4 mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶8080150
10、 mg/L150 mg/L去甲替林去甲替林5050140 140 g/Lg/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑9090100 mg/L100 mg/L茶茶 碱碱6 615 mg/L15 mg/L水杨酸盐水杨酸盐150150300 mg/L300 mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲535396 mg/L96 mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪5050160 160 g/Lg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围18在临床上,并不是所有的药物在所有的情况都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时,就不必进行TDM。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测一个良好的临床指标总是优于血药浓度
11、监测。药物效应监测:药物效应监测:如降压药:心电监护血压,降糖药:血糖、尿糖如降压药:心电监护血压,降糖药:血糖、尿糖血药浓度监测:血药浓度监测:抗癫痫药预防大发作,苯妥英钠抗癫痫药预防大发作,苯妥英钠300mg/d300mg/d,大多数人可,大多数人可获得良好疗效,但少数人可获得良好疗效,但少数人可CNSCNS紊乱中毒。紊乱中毒。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征19 决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原则的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物?药效是否不易判断?有明确的药效指标就不需要TDM血药浓度与药效间的关系是否适用于病情?药物对于此类病症的有效范围是否很窄?药动学参
12、数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测?疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM?血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息?如果上述问题都得到了肯定的回答,则TDM将是合理和有意义的。90%以上药物不需TDM。201.1.治疗指数低、安全范围窄的药物治疗指数低、安全范围窄的药物n治疗指数治疗指数是衡量药物安全性的指标,常用半数致死量(LD50)和半数有效量(ED50)的比值来表示。n治疗指数低的药物就是其有效血药浓度范围较窄,治疗量与中毒量十分接近,易产生不良反应和中毒,故应进行治疗药物监测。n如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等
13、。n地高辛的有效浓度范围:0.52.0ng/ml,但是超过2.4ng/mL则可出现中毒症状。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征21 2.2.治疗作用与毒性反应难以区别治疗作用与毒性反应难以区别n地高辛对室上性心律失常有治疗作用,但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。TDM有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。n苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别,应进行TDM。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征223.3.体内消除按非线性药动学进行的药物体内消除按非线性药动学进行的药物n如,苯妥英钠、茶碱、水杨酸等(零级速率、米-曼速率)t1/2 不恒定,剂量增加
14、,t1/2可超比例延长;AUC与剂量不成正比,剂量增加,AUC可超比例增加n如苯妥英纳、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等。n苯妥英纳10 g/ml时,零级动力学消除,t1/2明显延长,此时血药浓度与剂量不成比例迅速升高,易中毒。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征233.3.体内消除按非线性药动学进行的药物体内消除按非线性药动学进行的药物 第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征图43.按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系244.4.患有肝、肾、心脏等疾病的患者患有肝、肾、心脏等疾病的患者n肝肾功能不全的患者使用经肝代谢消除(茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等
15、)的药物进。n心功能不全的患者,心输出量减少,使肝、肾血流量减少致药物(利多卡因等)消除变慢。n胃肠道功能不良的患者需口服某些药物时,血药浓度波动大,应监测。第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征255.5.血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物血药浓度个体差异大、具有遗传差异的药物 第二节第二节 TDMTDM的临床指征的临床指征如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。6.6.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时合并用药产生相互作用而可能影响疗效时 如奎尼丁与地高辛合用,因奎尼丁抑制肾小管排泄地高辛,可使地高辛的血药浓度增加2.5倍,应减少地高辛给药剂量以避免中毒。7.7.提供治疗提供治疗
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