鼻咽癌免疫治疗0课件.ppt
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- 鼻咽癌 免疫 治疗 课件
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1、鼻咽癌免疫治疗浅谈 国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)发布的 Globocan2012数据显示,2012年全球鼻咽癌新发病例86691例,死亡病例50831例,粗发病率为1.210万,粗死亡率为0.710万。约92的新发病例出现在发展中国家,我国鼻咽癌的发病率和死亡率高于全球平均水平,死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例的40。根据2017年全国肿瘤登记中心数据显示:2014年中国鼻咽新发病例估计为4.46万例,死亡病例2.42万例。IMRT年代的鼻咽癌治疗现状复发约10%,转移仍有20%30%。免疫治疗发展史鼻咽
2、癌免疫治疗基础及方法1鼻咽癌免疫治疗基础 1、未分化型癌伴EB病毒感染;肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞;PD-L1表达高达89%-95%2、EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4,CD8阳性T细胞的靶蛋白 3、鼻咽癌细胞表达多个调节T细胞激活的关键免疫分子(CD40,CD70,CD80,和CD86)4、鼻咽癌细胞表达EBV抗原:LMP1、LMP2、EBNA1 鉴于EB病毒是鼻咽癌的致病因素之一且鼻咽癌PD-L1呈高表达,免疫治疗或可改善鼻咽癌患者的预后。鼻咽癌免疫治疗方法 1、单克隆抗体类免疫检查点抑制剂-PD-1/PD-L1抗体 2、细胞免疫治疗:-EBV抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)-肿
3、瘤浸润T淋巴细胞(TIL)-NK细胞-肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞(TCR-T)3、癌症疫苗:-DC疫苗-EBV DNA疫苗PD-1抑制剂在复发/转移性鼻咽癌研究-化疗后进展治疗-2复发转移性鼻咽癌NCCN指南推荐63 Delord JP,Hollebecque A,de Boer JP,et al.An open-label,multicohort,phase I/II study to evaluate nivolumab in patients with virus-associatedtumors(CheckMate 358):Efficacy and safety in recu
4、rrent or metastatic(R/M)nasopharyngeal carcinoma(NPC).abstract.Presented at theASCO Annual Meeting.6025.64 Ma BBY,Lim WT,Goh BC,et al.Antitumor activity of nivolumab in recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma:an international,multicenter study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium(NCI-9742
5、).J Clin Oncol 2018;36:1412-1418.65 Hsu C,Lee SH,Ejadi S,et al.Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with programmed death-ligand 1-positive nasopharyngeal carcinoma:results of the KEYNOTE-028 study.J Clin Oncol 2017;35:4050-4056.复发转移性鼻咽癌CSCO指南推荐NO15.Robert L.Ferris,George Jr.Bl
6、umenschein,Jerome Fayette,et al.Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and NeckJ.New England Journal of Medicine,2016,375(19):1856.16.Harrington,Kevin J,Ferris,Robert L,Blumenschein,George,et al.Nivolumab versus standard,single-agent therapy of investigators choice in recurrent
7、or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck(CheckMate 141):health-related quality-of-life results from a randomised,phase 3 trialJ.Lancet Oncology:S1470204517304217.17.Cohen EEW,Soulieres D,Le Tourneau C.et al.Pembrolizumab versus methotrexate,docetaxel,or cetuximab for recurrent or m
8、etastatic head-and-neck squamous cell carcinoma(KEYNOTE-040):a randomised,open-label,phase 3 studyJ.Lancet(London,England).近年来,PD-抑单抗显示了一定的挽救治疗能力,但仍需要更大样本或随机研究的验证。多项临床研究对比NCI-9742研究(香港)-NivolumabMa Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al.Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metasta
9、tic Nasopharyngeal Carcinoma:An International,Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium(NCI-9742).J.J.Clin.Oncol.,2018,36:1412-1418.临床研究期别:II期入组标准:不适于根治治疗的局部复发和/或远处转移的鼻咽癌患者,至少接受一线以上含铂方案化疗。治疗方案:入组患者接受每2周3mg/kg的Nivolumab治疗,直到疾病进展。6个月内每8周复查一次,之后每12周一次。生物标志物:石蜡包埋的鼻咽癌组织进行PD-L1检测(IHC 22C3),肿
10、瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达1%为阳性,1%为阴性。同时检测肿瘤组织HLA-A、HLA-B和血浆EBV DNA水平。主要研究终点:ORR(RECIST 1.1)次要研究终点:OS、无进展生存时间(PFS)、持续缓解时间(DOR)和毒性分级(CTCAE 4.0)。Nivolumab 3mg/kg q2w疾病进展不适于根治治疗的局部复发和/或远处转移的鼻咽癌患者,至少接受一线以上含铂方案化疗。6个月内每8周复查一次,之后每12周一次NCI-9742研究(香港)-NivolumabMa Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al.Antitumor
11、Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma:An International,Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium(NCI-9742).J.J.Clin.Oncol.,2018,36:1412-1418.中位OS为17.1月,1年OS率为59%(95%CI:44.3%78.5%)中位PFS为2.8月(95%CI:1.87.4月),1年PFS率为19.3%(95%CI:10.1%37.2%)。OS/PFS:PD-L1+
12、/-之间差异无统计学意义。应答率:PD-L1+患者(6/18,33%)PD-L1-患者(3/23,13%)但未达到统计学意义描述性分析:PD-L1+患者的反应率高于PD-L1-患者。Spider plot of changes in the sum of unidimensional tumor measurements over time.The dotted blue line represents responders(according to Response Evaluation Criteria inSolid Tumors);solid gold line represents
13、nonresponders.CR,complete response;PR,partial response.KEYNOTE-028研究-PembrolizumabHsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al.Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma:Results of the KEYNOTE-028 Study.J.J.Clin.Oncol.,2017
14、,35:4050-4056.临床研究期别:IB期入组标准:标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。治疗方案:Pembrolizumab 10 mg/kg,每2周1次,用药24个月或直至确认的疾病进展,不可耐受的不良事件,患者拒绝,或研究者决定停止用药。生物标志物:肿瘤组织PD-L1表达检测,PD-L1阳性定义为膜染色1%主要研究终点:ORR次要研究终点:PFS,OS,疗效持续事件(DoR),安全性和耐受性。Pembrolizumab 10 mg/kg q2w用药24个月/疾病进展/不可耐受/患者拒绝等标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的鼻咽癌患者。KEYNO
15、TE-028研究-PembrolizumabLongitudinal change from baseline in tumor size(n=27).Hsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al.Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma:Results of the KEYNOTE-028 Study.J.J.Clin.Oncol.,2017,35:40
16、50-4056.所有患者的中位PFS为6.5月(95%CI:3.613.4),6月和12月的PFS率分别为50.0%和33.4%。独立评估委员会评估的中位PFS为3.7月(95%CI:2.113.4)6月和12月的PFS率分别为38.8%和34.0%。中位OS为16.5月(95%CI:10.1NR)(NR:未达到)6月和12月的OS率分别为85.2%和63.0%。POLARIS-02研究-概况 多中心、开放标签的期注册研究,评估了特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌的疗效及安全性。特瑞普利单抗3 mg/kg,q2w,直至出现疾病进展或无法耐受的毒性,或自愿退出试验。2017年4月19日2019
17、年2月19日,17个研究中心入组了191例NPC患者。临床特征安全性分析:3度或以上的TRAE的患者共48例(25.1%)Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab(JS001)in patients with refractory/metastatic nasopharyngeal carcinoma:Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02.2019 ASCO,abs6017.POLARIS-02研究-疗效分析截至2019年5月10日,共
18、165例患者至少进行过1次治疗后评估。4例CR38例PR48例为SDORR为25.5%DCR为47.1%(图1、2)。平均至起效时间为3.4个月由于42例治疗有响应的患者,22例仍持续有效,因此中位疗效持续时间尚未达到。POLARIS-02研究-生物标志物和亚组评估基线EBV 滴度10000 IU/mL、基线LDH水平2xULN,肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者,更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR。在治疗有响应的患者中,血浆EBV DNA拷贝数平均下降47倍,且在影像学确认临床获益前,能够提前观察到EBV DNA拷贝数的下降
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