临床微生物学概论研究生大课5院医学课件.ppt
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1、 临临 床床 微微 生生 物物 学学 概概 论论复旦大学附属华山医院抗生素研究所朱德妹 教授主要内容临床微生物学概论细菌的耐药性及耐药机制主要细菌的耐药性变迁及实验室诊断细菌耐药性监测细菌耐药性的防治临床常见的致病菌G():金葡菌,表葡菌,-链球菌,-溶链(A、B组),肺链,肠球菌G():需氧球菌:脑膜炎和淋病奈瑟球菌,卡他莫拉菌需氧杆菌:不动,假单胞,粪产碱杆菌需氧和兼性厌氧:肠杆菌科细菌,如大肠杆菌,肺 克,伤寒,志贺菌厌氧细菌:消化链球菌,脆弱拟杆菌等简述抗菌药物的作用机制细菌对抗菌药物的耐药机制细菌耐药性的遗传学基础二.细菌耐药性及耐药机制DNA引导的RNA多聚酶链霉素庆大霉素、妥布霉
2、素(氨基糖苷类)阿米卡星蛋白合成(tRNA)莫匹罗星DNARNA503050305030核糖体THFADHFAPABADNA旋转酶(解旋、螺旋)喹诺酮类利福平细胞壁蛋白合成(50S抑制剂)红霉素氯霉素克林霉素蛋白合成(30S抑制剂)细胞膜多粘菌素氯霉素乙酰转移酶细胞壁合成细胞壁合成环丝氨酸万古霉素、替考拉宁杆菌肽青霉素类头孢菌素类拉氧头孢碳青霉烯类叶酸代谢甲氧苄啶磺胺类药周质空间-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶四环素大观霉素细菌模式图(一)抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成,使细菌不能生长繁殖。损伤细菌的细胞膜,破坏其屏障作用。影响细菌细胞蛋白质的合成,使细菌丧失生 长繁殖的物质基础。破坏核酸的
3、代谢,阻碍遗传信息的复制。抑制细菌叶酸代谢等。抗菌药物的主要作用靶位细胞壁合成细胞壁渗透性细胞蛋白合成核酸合成叶酸合成-内酰胺类多粘菌素类氯霉素利副平磺胺类(SMZ-TMP)糖肽类两性霉素B四环素类灰黄霉素磷霉素制霉菌素红霉素喹诺酮类环丝氨酸咪康唑林可霉素类杆菌肽酮康唑氨基苷类褐霉素(二)细菌主要的耐药机制灭活酶与钝化酶的产生抗生素渗透屏障作用靶位结构改变细菌代谢状态,营养缺陷等细菌菌膜形成耐药机制1.灭活酶和钝化酶的产生内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素酰基转移酶MLS类抗生素钝化酶(Macrolide-Licosamide Streptogramin)-内酰胺酶分类底物谱F青霉素酶F头孢菌素酶
4、 广谱酶:青霉素类、一、二代头孢菌素 超广谱酶:三、四代头孢菌素、碳青霉烯类遗传学基础F质粒酶、染色体酶可诱导性F体质酶(固有的)、诱导酶-内酰胺酶分类Ambler A Bush Group 2大多数为质粒酶D 3 可被酶抑制剂抑制Ambler C Bush Group 1染色体介导酶B4对酶抑制剂稳定-内酰胺酶分类Ambler classBush G roup2a2b2b2c2d2e2f2A1C2dD4undeterm inedSerineG roup3Clase BM etalloB LactamaseAmp CPCITEM1,2SHV1ESBLsPSE1,3,4OXA1-11PSE2头孢
5、菌素酶碳青霉烯酶金属酶青霉素酶2be TEM SHV OXA CTX-M 其他2br TEM30-36 IR-SHV2b(ESBLs)ESBLs分类来源等电点菌种TEMTemoniera5.2-6.5大肠杆菌肺炎克雷伯菌SHVSulphydryl Variable7.0-8.2肺炎克雷伯菌OXAOxacillin5.8-8.1铜绿假单胞菌CTX-MCefotaxime5.5-8.4大肠杆菌肺炎克雷伯菌其它类:其它类:PER-1、2、VEB等等5.4铜绿、不动、肺克等其他肠杆菌科细菌氨基糖苷饨化酶氨基环醇环和多个氨基糖分子,由配糖键相连接氨基糖苷饨化酶可以对氨基糖分子的活性基团进行修饰而使之失去
6、抗菌活性不同的氨基糖苷饨化酶可饨化同一种氨基糖苷类;而同一种氨基糖苷饨化酶可饨化不同的氨基糖苷类氨基糖苷类药物结构1512343624561”2”3”4”5”6”AAC(6)AAC(3)AAC(3”)APH(2)ANT(2)氨基糖苷类钝化酶乙酰转移酶 FAAC(2)AAC(6)AAC(3)核苷转移酶 FANT(4)ANT(3)ANT(2)ANT(6)磷酸转移酶 FAPH(3)APH(3”)APH(5”)革兰阳性菌(双重功能酶)AAC(6)+APH(2)耐药机制2.抗生素渗透障碍:细胞壁障碍或细胞膜通透性的改变,抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥作用。细胞壁:类脂双层,脂多糖(LPS),阻碍
7、疏水性抗菌药物进入菌体。细胞外膜:OmpF,OmpA,OmpC孔蛋白丢失或减少,阻碍亲水性抗菌药物进入菌体。细胞内膜(胞浆膜):产生新的能量依赖性转运系统。MexA-MexB-OprM。耐药机制3.靶位结构改变靶位酶:二氢叶酸合成酶靶位生理功能:细菌形态和活力靶位结构:MRSA的PBP2,DNA旋转酶耐药机制4.其他细菌代谢状态的改变:对氨苯甲酸产量(PABA)营养缺陷、L型细菌(无细胞壁)细菌菌膜的形成F抗菌药物不能透过整个菌膜F菌膜对抗菌药物的敏感性降低F菌膜内的细菌具有独特的生物学特征4种主要耐药机制泵出失活渗透障碍靶位改变X主要耐药机制抗菌药物抗菌药物主要作用主要作用主要耐药机制主要耐
8、药机制-内酰胺类PBPs失活-内酰胺酶PBPs亲和力降低胞壁渗透障碍糖肽类与肽聚糖前体结合 肽聚糖前体钝化修饰氨基糖苷类抑制蛋白质合成(30S亚基)钝化酶(乙酰化、磷酸化、核苷化)大环内酯类抑制蛋白质合成(50S亚基)Rrna甲基化、外排泵机制喹诺酮类抑制DNA旋转酶(DNA合成)靶位酶改变、外排泵机制(三)细菌耐药性的遗传学基础染色体介导耐药质粒介导的耐药1.染色体介导的耐药性耐药基因位于染色体,随细菌分裂传至后代突变频率低:105109通常只对1,2种类似药物耐药产生或消失和药物存在无关耐药菌生长分裂变慢,竞争力变弱居次要地位2.质粒介导的耐药性染色体外的DNA耐药质粒:R.plasmid
9、类型:F接合型(Conjugative plasmid)耐药决定因子耐药转移因子F非接合型(Nonconjugative plasmid)耐药决定因子转移方式:F接合型:接合转移F非接合型:转化,转导等方式 耐药基因的转移方式转化 Transformation转导 Transduction接合 Conjugation转座 Transposition接合(Conjugation)方式:通过耐药菌性菌毛和敏感菌菌体 的直接沟通,由耐药菌将耐药质粒边复制边转移给敏感菌。细菌:革兰阴性菌,特别是肠道细菌。发生频率:102108临床意义:可造成耐药菌的爆发流行,种间,属间,牲畜与人细菌耐药性细菌细菌对抗
10、菌药物耐药的生物学表型既可以通过突变成为细菌的特征传给子代,又可以接受或转移耐药基因,导致耐药基因扩散耐药基因可编码多种耐药机制来抵制抗菌药物新的耐药细菌新的耐药细菌突变突变XX抗菌药物耐药性的出现敏感细菌耐药细菌耐药细菌耐药基因转移耐药基因转移抗菌药物抗菌药物抗菌药物均具有选择耐药细菌的能力,其广泛使用可导致选择性压力增加。每一种新抗菌药物使用于临床后不久就可产生耐药性抗生素总量的消耗与耐药性选择有密切关系耐药菌株极少xx耐药菌株为主耐药菌株为主抗生素暴露抗生素暴露xxxxxxxxxx抗菌药物的选择性压力三.主要细菌的耐药性变迁及实验室诊断细菌耐药性的现状和变迁实验室诊断由病原微生物引起的感
11、染仍然是当前人类健康的主要威胁据2019年WHO的统计资料,因感染而死亡的人数占全部死亡人数的第二位。而在全球因感染死亡人数中,发展中国家几乎占到了50抗生素的不断研发大大地降低了传染性疾病的发病率和死亡率,但细菌耐药性的出现和蔓延却严重地威胁和破坏着人类抗感染治疗的效果随着国际旅游事业的发展和经济贸易的全球化,使耐药菌株也在国际间广泛传播,从而导致细菌对抗生素耐药现象的全球化1.细菌耐药性的现状和耐药性变迁细菌耐药性发生的重要事件 1910 奎宁 1939 磺胺 1941 青霉素 1946 链霉素 1957 氯喹 1961 耐甲氧西林金葡菌(MRSA)1977 多重耐药霍乱弧菌 1982 产
12、ESBL 的克雷伯菌 1987 多重耐药伤寒沙门菌 1989 耐万古霉素肠球菌(VRE)2019 万古霉素耐药金葡菌(VRSA)细菌耐药性是全球性问题 1982年,ESBLs在催产克雷伯菌中首次发现F20世纪末,产生的菌种,酶的品种,地理区域 1989年,耐万古霉素肠球菌(VRE)F1993年,20倍 90年代:MRSA出现和PRSP广泛流行 2019年:对万古霉素敏感性降低的金葡菌在日本首次发现 2019年,美国发现了VRSA金葡菌金葡菌青霉素耐药金葡菌青霉素耐药金葡菌金葡菌耐药性的进化甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)甲氧西林甲氧西林1970s青霉素青霉素1950s万古霉素万
13、古霉素1990s万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)2019万古霉素中度耐药万古霉素中度耐药金葡菌金葡菌(VISA)2019 万古霉素万古霉素耐药耐药金葡菌金葡菌近年来革兰阳性菌的变迁主要表现为金葡菌(尤其是MRSA)耐药株感染的发生率增多凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)感染增多耐青霉素肺炎链球菌(PISP,PRSP)的出现和传播万古霉素耐药肠球菌(VRE)耐青霉素和耐头孢菌素类草绿色链球菌上海地区的细菌耐药性监测资料近年来革兰阴性菌的变迁主要表现为TEM-1流感嗜血杆菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类的耐药率上升快克雷伯菌属及肠杆菌科细菌中的ESBLs肠杆菌属细菌中,尤其是阴沟肠杆菌中高产Amp
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