第四十四章抗病毒药和抗真菌药课件.ppt

1、第四十四章抗病毒药和抗真菌药 温州医科大学 周红宇第一节第一节 抗病毒药抗病毒药 1959 碘苷碘苷 70年代末年代末 阿昔洛韦阿昔洛韦 90年代年代 抗艾滋病病毒药物抗艾滋病病毒药物吸附、穿入、脱壳、复制吸附、穿入、脱壳、复制/转录和转录和翻译、装配、释放。翻译、装配、释放。DNA病毒病毒RNA病毒病毒:利巴韦林 抗病毒谱广：甲型肝炎病毒HAV,丙型肝炎病毒HCV,流感病毒，腺病毒，疱疹病毒，呼吸道合胞病毒 机制：阻止肌苷酸转化为鸟苷酸，抑制病毒的mRNA和蛋白合成-抑制病毒的复制和传播 呼吸道，红细胞，脑脊液，胎盘，乳汁 气雾吸入治疗呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎最佳；急性甲肝和丙肝 不良反

2、应少:溶血性贫血（还原型谷胱甘肽）；致畸一、广谱抗病毒药一、广谱抗病毒药磷酸化后抑制病毒合成酶：单磷酸脱氢酶，RNA多聚酶，mRNA鸟苷转移酶。干扰素：干扰病毒吸附、穿入、脱壳、复制/转录和翻译、装配和释放各环节。JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）通路数百种抗病毒蛋白：1）蛋白激酶：始动因子磷酸化失活，抑制病毒肽链启动；2）寡腺苷酸合成酶：激活RNA酶，病毒及宿主细胞的RNA降解；3）磷酸二酯酶：降解tRNA,抑制病毒肽链延长。免疫调节作用：、激活巨噬细胞、NK 细胞；促进 B 细胞的增生;上调Th 细胞上白细胞介素受体的表达；增强CD8+细胞功能。天然人型：IFN-N1，葛兰素（英）

3、，惠福仁重组人型：IFN-2a，罗氏公司（瑞士），罗扰素；IFN2b：先灵葆雅（美），干扰能复合干扰素：C-IFN，安进公司（美），干复津。自然型与复合型普通干扰素与长效干扰素流感，心肌炎，腮腺炎，乙脑，慢活肝，巨细胞病毒感染等1 发热：第一针高热。2感冒样综合征：发热、寒战、乏力、恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。解热镇痛药。3其他：骨髓抑制、失眠、焦虑、抑郁、兴奋、脱发等；诱发自身免疫性疾病二、抗人类免疫缺陷病毒二、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)药药反转录病毒，HIV-1和HIV-2,侵入CD4+（T细胞)反转录酶整合酶蛋白酶融合1.1.核苷反转录酶抑制药核苷反转录酶抑制药(NRTIs)

4、(NRTIs)嘧啶类：嘧啶类：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定嘌呤类：去羟肌苷嘌呤类：去羟肌苷2.2.非核苷反转录酶抑制药非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)(NNRTIs)地拉韦定地拉韦定(delavirdine)(delavirdine)、奈韦拉平、奈韦拉平(nevirapine)(nevirapine)3.3.蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药(PIs)(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦和安普那韦 4.4.整合酶抑制剂整合酶抑制剂 雷特格韦雷特格韦5.5.进入抑制剂进入抑制剂 马拉维若马拉维若

5、6.6.融合抑制剂融合抑制剂 恩夫韦肽恩夫韦肽齐多夫定齐多夫定脱氧胸苷衍生物脱氧胸苷衍生物 第一个第一个NRTIsNRTIs，AIDSAIDS首选，抗首选，抗HIV-1,HIV-2HIV-1,HIV-2；三磷酸化物竞争性抑制三磷酸化物竞争性抑制RNARNA逆转录酶而抑制逆转录酶而抑制DNADNA病病毒合成毒合成,并插入病毒并插入病毒DNADNA链使链使DNADNA合成终止；合成终止；用于艾滋病及其相关综合症：降低发病率，阻断用于艾滋病及其相关综合症：降低发病率，阻断母婴传播，治疗痴呆和血栓性血小板减少症母婴传播，治疗痴呆和血栓性血小板减少症 口服吸收快，可进入脑脊液；与葡萄糖醛酸结合口服吸收快

6、，可进入脑脊液；与葡萄糖醛酸结合排出排出 抑制骨髓，肝功能不全者易发生抑制骨髓，肝功能不全者易发生 常与拉米夫定或常与拉米夫定或去羟肌苷去羟肌苷合用；不能与司他夫定合用；不能与司他夫定合用合用(拮抗拮抗)扎西他滨扎西他滨脱氧胞苷衍生物脱氧胞苷衍生物 抗抗HIV-1HIV-1 单用不如齐多夫定，多与其他抗单用不如齐多夫定，多与其他抗HIVHIV药合用：药合用：扎西他滨扎西他滨+齐多夫定齐多夫定+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂用于艾滋病，相关综合症及临床状况恶化者。用于艾滋病，相关综合症及临床状况恶化者。口服吸收好，但受食物和抗酸药影响；脑脊液浓度不口服吸收好，但受食物和抗酸药影响；脑脊液浓度不如齐多夫

7、定；主要经肾脏排泄，肾功能不全者减量如齐多夫定；主要经肾脏排泄，肾功能不全者减量 剂量依赖性外周神经炎：避免与司他夫定，去羟肌苷，剂量依赖性外周神经炎：避免与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用氨基糖苷类和异烟肼合用药物结构抗病毒作用吸收脑脊液浓度消除途径应用不良反应齐多夫定脱氧胸苷衍生物HIV-1HIV-252756065肝脏代谢AIDS首选，母婴阻断；与拉米夫定，去羟基苷合用。骨髓抑制扎西他滨脱氧胞苷衍生物HIV-180（食物、抗酸药）20肾脏排泄与齐多夫定合用外周神经炎司他夫定脱氧胸苷衍生物HIV-1HIV-28055%肾脏排泄不宜用齐多夫定者（不宜合用）外周神经炎拉米夫定胞嘧啶衍

8、生物HIV-1HBV80肾脏排泄与司他夫定和齐多夫定合用治疗ADS;乙肝头痛、失眠、疲劳、胃肠道反应去羟肌苷脱氧腺苷衍生物HIV-130-40%,（食物）20%肾脏排泄严重ADS首选，不宜用齐多夫定者多，外周神经炎，胰腺炎，肝炎，心肌炎。儿童易见。鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法 可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应反应 拉米夫定拉米夫定+齐多夫定齐多夫定+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 扎西他滨扎西他滨+齐多夫定齐多夫定+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 去羟肌苷去羟肌苷+齐多夫定齐多夫定+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂药物相互作用药物相互作用扎西他滨与司他夫定，去羟肌苷，氨

9、基糖苷扎西他滨与司他夫定，去羟肌苷，氨基糖苷类和异烟肼合用，外周神经炎发生增加类和异烟肼合用，外周神经炎发生增加更昔洛韦与去羟肌苷同服，更昔洛韦吸收减更昔洛韦与去羟肌苷同服，更昔洛韦吸收减少，去羟肌苷吸收增加少，去羟肌苷吸收增加齐多夫定减少司他夫定的磷酸化，不宜合用齐多夫定减少司他夫定的磷酸化，不宜合用三、抗疱疹病毒三、抗疱疹病毒NoImage阿昔洛韦阿昔洛韦 为核苷类抗为核苷类抗DNA病毒药病毒药 抑制抑制DNA多聚酶多聚酶、单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒 首选药物；水痘首选药物；水痘-带状疱疹病毒，带状疱疹病毒，EB病毒病毒 常见不良反应：胃肠功能紊乱常见不良反应：胃肠功能紊乱 与青霉素和头孢菌

10、素类合用，血浓度升高。与青霉素和头孢菌素类合用，血浓度升高。伐昔洛韦伐昔洛韦 阿昔洛韦的前体药阿昔洛韦的前体药 口服浓度较高，减少服药次数。口服浓度较高，减少服药次数。更昔洛韦更昔洛韦 对单纯疱疹病毒和水痘对单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的作用似阿昔洛韦带状疱疹病毒的作用似阿昔洛韦 对巨细胞病毒作用强对巨细胞病毒作用强100倍；倍；骨髓抑制发生率较高骨髓抑制发生率较高 用于艾滋病用于艾滋病,器官移植器官移植,恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎、恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎、肠炎、视网膜炎等肠炎、视网膜炎等磷甲酸磷甲酸 抑制病毒抑制病毒DNA多聚酶，选择性较高多聚酶，选择性较高 巨细胞、

11、单纯疱疹、带状疱疹病毒；巨细胞、单纯疱疹、带状疱疹病毒；HIV病毒病毒 口服差口服差,静脉给药静脉给药 AIDS患者巨细胞性视网膜炎，耐阿昔洛韦的患者巨细胞性视网膜炎，耐阿昔洛韦的单纯疱疹感染；与更昔洛韦合用于耐药患者。单纯疱疹感染；与更昔洛韦合用于耐药患者。可致肾毒性、低血钙、心律失常等可致肾毒性、低血钙、心律失常等碘苷碘苷 取代胸腺嘧啶而使取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制合成受阻，抑制DNA病毒，如病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒疱疹病毒和牛痘病毒 毒性大，仅局部用于毒性大，仅局部用于眼和皮肤眼和皮肤DNA病毒病毒感染感染 四、抗流感病毒药物四、抗流感病毒药物金刚乙胺和金刚烷胺金刚乙胺和金刚

12、烷胺 抑制抑制A A型流感病毒，大剂量对型流感病毒，大剂量对B B型及风疹病毒有效型及风疹病毒有效 阻止病毒进入细胞，抑制病毒阻止病毒进入细胞，抑制病毒RNARNA脱壳及释放核酸脱壳及释放核酸 预防预防 金刚乙胺作用强，抗病毒谱广，脂溶性低，中枢金刚乙胺作用强，抗病毒谱广，脂溶性低，中枢副作用少。副作用少。流感病毒分为ABC三型，其中A型最易变异。病毒颗粒表面有2种糖蛋白，血细胞凝集素（H1-H17），神经氨酸酶（N1-N10），共135种亚型。H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类，其他感染禽类，猪等。具有高致病性：H5N1、H7N7、H7N9、H9N2。1997年，香港，H5N1人禽流感

13、感染；于2013年，上海，安徽，H7N9型禽流感。奥司他韦（达菲，奥司他韦（达菲，奥塞米韦）奥塞米韦）前药 A型和B型流感病毒，抑制神经氨酸酶 减少传播，流行性感冒 恶心呕吐扎那米韦扎那米韦 A型和B型流感病毒，抑制神经氨酸酶 易产生抗药性，哮喘和慢阻肺无效且有危险 适应于成年人或12岁以上五、抗肝炎病毒药物五、抗肝炎病毒药物 拉米夫定：慢性乙肝，目前最有效药物之一/干扰素：阿德福韦 恩替卡韦第二节第二节 抗真菌药抗真菌药各种癣菌各种癣菌新型隐球菌新型隐球菌白色念珠菌白色念珠菌 灰黄霉素灰黄霉素制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑两性霉素两性霉素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类浅部

14、真菌病浅部真菌病头头 癣癣体体 癣癣指甲癣指甲癣深部真菌病深部真菌病脑膜炎脑膜炎肺肺 炎炎心内膜炎心内膜炎 分类分类-按结构和来源分按结构和来源分 抗生素类抗生素类 唑唑类类 丙烯胺类丙烯胺类 嘧啶类嘧啶类一、抗生素类一、抗生素类 两性霉素两性霉素B(B(庐山霉素庐山霉素)制霉素制霉素 灰黄霉素灰黄霉素两性霉素两性霉素B(B(庐山霉素庐山霉素)多烯类抗深部真菌药：多烯类抗深部真菌药：广谱广谱,强强,不易耐药不易耐药 与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏透性，导致细胞内重要物质外漏细菌无效细菌无效红细胞和肾小管上皮细胞胞浆膜

15、富含固醇，致红细胞和肾小管上皮细胞胞浆膜富含固醇，致毒性毒性 口服生物利用度口服生物利用度5 5，肌注难吸收，不易透过，肌注难吸收，不易透过BBB,BBB,肝脏代谢。肝脏代谢。静脉滴注：治疗深部真菌首选药静脉滴注：治疗深部真菌首选药;与氟胞嘧与氟胞嘧啶合用啶合用 鞘内给药：真菌性脑膜炎鞘内给药：真菌性脑膜炎 口服：肠道感染口服：肠道感染 局部外用：皮肤，指甲，黏膜等浅表部真菌感染局部外用：皮肤，指甲，黏膜等浅表部真菌感染 不良反应较多不良反应较多,常见寒战、发热、头痛、呕吐、常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌厌 食、贫血、低血压、肾损害、溶血等食、贫血、低血压、肾损害、溶血等 两性霉素两性霉素B脂

16、类制剂：脂质体、脂质体复合物、胶脂类制剂：脂质体、脂质体复合物、胶样分散剂型等样分散剂型等制霉素制霉素 多烯类抗深部真菌药：对多烯类抗深部真菌药：对念珠菌属活性念珠菌属活性高高 毒性大，不宜全身应用毒性大，不宜全身应用 口服：肠道白色念珠菌感染，可引起暂口服：肠道白色念珠菌感染，可引起暂时性胃肠道反应。时性胃肠道反应。局部应用：皮肤黏膜白色念珠菌感染局部应用：皮肤黏膜白色念珠菌感染 复方康纳乐霜：制霉菌素、硫酸新霉素、短杆菌肽和曲安缩松复方曲安缩松：制霉菌素、新霉素、短杆菌肽、确炎舒松A。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin,grisactin)非多烯类抗浅表真菌药：各种皮肤癣菌非多烯类抗浅表

17、真菌药：各种皮肤癣菌 治疗头癣治疗头癣(最好最好)、体癣、股癣、体癣、股癣、甲癣甲癣等等 机制机制抑制真菌有丝分裂抑制真菌有丝分裂:干扰微管蛋白聚合形成微管干扰微管蛋白聚合形成微管干扰真菌干扰真菌DNA合成：结构似鸟嘌呤合成：结构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进竞争性抑制鸟嘌呤进入入DNA 外用无效；口服外用无效；口服,分布全身分布全身,病变组织亲和力大。病变组织亲和力大。抑菌，感染层脱落疗程长。抑菌，感染层脱落疗程长。头痛头晕；恶心呕吐；皮疹；粒细胞较少；致畸致癌头痛头晕；恶心呕吐；皮疹；粒细胞较少；致畸致癌二、唑类二、唑类-广谱抗真菌药广谱抗真菌药分类分类:咪唑类咪唑类 酮酮康唑、咪康唑、益康

18、唑、康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑克霉唑和联苯苄唑 表浅部真菌感染首选药。表浅部真菌感染首选药。伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑 深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药,毒性低毒性低.机制机制:抑制抑制14-去甲基酶去甲基酶 抑制真菌麦角固醇合成抑制真菌麦角固醇合成咪唑类咪唑类酮康唑酮康唑(ketoconazole)(ketoconazole)第一个广谱口服抗真菌药第一个广谱口服抗真菌药 口服吸收差异大，食物、抗酸药、抑口服吸收差异大，食物、抗酸药、抑制胃酸分泌药等均影响其吸收（需要胃制胃酸分泌药等均影响其吸收（需要胃酸）；分布广酸）；分布广,但不易进脑但不易进脑 口

19、服或局部外用，治疗各种浅表、深部口服或局部外用，治疗各种浅表、深部真菌病真菌病 不良反应多：胃肠道反应、皮疹、头晕、不良反应多：胃肠道反应、皮疹、头晕、嗜睡、畏光、嗜睡、畏光、肝毒性肝毒性、内分泌异常内分泌异常克霉唑克霉唑;咪康唑咪康唑(达可宁达可宁););益康唑益康唑口服不易吸收口服不易吸收,外用外用联苯苄唑联苯苄唑(bifonazole)(bifonazole)双重阻断麦角固醇合成双重阻断麦角固醇合成-广谱高效广谱高效真皮内活性持续久真皮内活性持续久-治疗皮肤癣菌感染治疗皮肤癣菌感染 局部外用局部外用共同的特点：共同的特点：高效，广谱，低毒高效，广谱，低毒;口服有效口服有效强度强度:伏立康

20、唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑10500；5100；520倍 （酮康唑）伊曲康唑（斯皮仁诺伊曲康唑（斯皮仁诺)：组织胞浆菌和：组织胞浆菌和芽生菌感染的首选药；肝毒性低，无芽生菌感染的首选药；肝毒性低，无内分泌异常。内分泌异常。氟康唑：易透过血脑屏障，与氟胞嘧啶氟康唑：易透过血脑屏障，与氟胞嘧啶合用治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎合用治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎首选；致畸，孕妇禁用。首选；致畸，孕妇禁用。伏立康唑：耐药少，耐氟康唑和两性霉伏立康唑：耐药少，耐氟康唑和两性霉素者仍有效。素者仍有效。三唑类广谱抗真菌药三唑类广谱抗真菌药三、丙烯胺类三、丙烯胺类特比萘芬特比萘芬(terbinafi

21、ne)(terbinafine)亲脂性极强，吸收快，分布广，亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质在皮肤角质毛发等长期留存毛发等长期留存 抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇合成抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇合成 口服或外用治疗浅表真菌感染：甲癣。口服或外用治疗浅表真菌感染：甲癣。对深部真菌单用效差，与两性霉素对深部真菌单用效差，与两性霉素B或唑类合用有或唑类合用有效效 不良反应轻，肝炎和皮疹少见。不良反应轻，肝炎和皮疹少见。四、嘧啶类四、嘧啶类氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)(flucytosine)广谱，深部真菌广谱，深部真菌口服吸收快而完全，分布广，可进入脑脊液、感口服吸收快而完全，分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔染的腹腔、关节腔作用机制作用机制转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNADNA合成合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成 临床应用临床应用与两性霉素与两性霉素B B联合用药联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎首选治疗隐球菌所致脑膜炎单药剂量减少；体外药敏试验协同；肝肾毒性不叠加Thank you