第三章抗病毒课件.ppt

1、第三章 抗病毒药和抗艾滋病药Antiviral agents and Anti-AIDS agents3.1 概述 病毒病在感染性疾病中占比60%-65%涉及多种重大疾病：SARS，流感，艾滋病 一些病毒感染与肿瘤关系密切：HPV，HBV，EBV等 病毒的结构特点 没有细胞结构 体积小 特异蛋白少3.1 概述病毒的复制周期药物靶点吸附穿入复制组装3.1 概述 抗病毒药物的靶点 阻止病毒在细胞吸附 阻止病毒穿入细胞 阻止病毒核酸的复制 阻止病毒蛋白表达和加工3.1 概述 抗病毒药物的分类按照临床应用分类 抗疱疹病毒的药物 抗流感病毒的药物 抗乙肝药物 抗艾滋病药物3.1 概述 抗病毒药物的分类按

2、照作用靶标分类 作用于吸附穿膜阶段的药物 作用于核酸复制阶段的药物 作用于病毒成熟阶段的药物3.2 作用于病毒感染初始时期的药物 抑制病毒吸附和穿入的药物 金刚烷胺类 干扰素 流感病毒神经氨酸酶抑制剂3.2.1 金刚烷胺 抑制病毒进入宿主细胞，抑制病毒基因脱壳进入宿主细胞 抗毒谱窄，只对A型流感病毒有效 毒性大伯胺带来中枢毒性，代谢形成羟胺反应活性高 改造胺基降低毒性Amantadine 金刚烷胺 P49 二Rimantadine 金刚乙胺 P49 三3.2.2 干扰素 内源性糖蛋白，1957年发现，共4种结构 受到病毒感染诱导分泌，诱导细胞产生抑制病毒复制繁殖的蛋白 严重感染时细胞来不及分泌

3、足够的干扰素-干扰素广谱抗病毒，-干扰素在肿瘤治疗中应用3.2.3 神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)分布于流感病毒被膜表面，是病毒成熟从宿主细胞表面释放的关键蛋白 从酶催化天然底物发生反应的稳定过渡态结构出发设计酶的抑制剂 四聚体 每个亚基由一条螺旋尾巴锚定在病毒被膜表面 每个亚基有一个催化中心神经氨酸酶奥司他韦的设计NA氧嗡离子过渡态神经氨酸酶的活性口袋活性口袋包括三个区域一个疏水区一个正电荷区一个负电荷区神经氨酸酶与唾液酸复合物晶体结构奥司他韦的设计DANA P51 上一氧嗡离子结构衍生物过渡态类似物与NA结合能力是唾液酸的1000倍但抑制效果不佳高亲和力低

4、抑制力Zanamivir,扎那米韦 P51 上二根据NA活性口袋结构引入胍基，NH2电负性强与NA作用强于DANA但极性大口服难以吸收logP与药物的吸收分布 logP：脂水分配系数，P为药物在正辛醇中浓度与水中浓度的比值 logP数值越大亲脂性越强 logP与药物的吸收分布相关 0.52.0：胃肠道吸收 1.42.7：适合透过血脑屏障 2:透皮吸收 45.5：口腔吸收 根据药物的作用部位设计分子结构奥司他韦Oseltamivir与疏水区结合降低分子极性生物电子等排体替换改善吸收用胺基替换胍基与负电荷中心结合降低极性提高生物利用度形成前药，可口服吸收P51 下改善药动性质改善药效性质神经氨酸酶

5、与奥司他韦复合物晶体结构关于奥司他韦的一点小结 奥司他韦是现代药物设计的代表案例 过渡态类似物设计酶抑制剂 应用结构生物学数据分析靶点结构 在先导化合物优化中应用了生物电子等排体、前药等方法 应用CADD方法开展设计分子活性的评估 用于A型和B型流感的预防与治疗酶抑制剂的设计思路 底物类似物 自杀抑制剂 过渡态类似物神经氨酸酶抑制剂的进展 改变母环结构来自虚拟筛选 连缀活性分子两分子扎那米韦间隔1416个原子目前活性最高的化合物之一3.3 干扰病毒核酸复制的药物 设计药物与天然核苷酸竞争DNA聚合酶或RNA聚合酶 设计思路：代谢拮抗原理生物电子等排体替换3.3.1 核苷类 应用代谢拮抗原理，提

6、供“假冒原料”应用生物电子等排体替换方法构建分子 在抗肿瘤药物中，修改碱基的药物较多 在抗病毒药物中，修改糖基的药物较多3.3.1.1 嘧啶核苷类 在体内经病毒胸苷激酶催化发生磷酸化，生成三磷酸核苷 所有核苷类药物共同的活化途径 提高治疗指数Idoxuridine 碘苷 P55上一第一个核苷类抗病毒药物毒性大限制临床应用Trifluridine 曲氟尿苷 P54上生物电子等排体替换降低毒性3.3.1.2 嘌呤核苷类腺苷脱氨酶催化脱氨Vidarabine 阿糖腺苷 P55 下一代谢快易失活，与脱氨酶抑制剂合用延长半衰期Cyclaradine P55 下三对底物进行生物电子等排体替换，拮抗脱氨酶活

7、性延长作用时间对鸟苷开环改造（无环鸟苷）在被感染的细胞中由病毒的胸苷激酶磷酸化，开始形成三磷酸阿昔洛韦磷酸化后极性高，潴留在作用部位水溶性不好，口服吸收差阿昔洛韦AciclovirAciclovir 阿昔洛韦 ACV P56 上3.3.1.2 嘌呤核苷类阿昔洛韦的前药在黄嘌呤氧化酶作用下转化为阿昔洛韦阿昔洛韦缬氨酸酯Desciclovir 地昔洛韦 P57 上一Valaciclovir 伐昔洛韦 P57 上一地昔洛韦溶解度是阿昔洛韦的18倍口服可吸收伐昔洛韦胃肠道吸收好3.3.1.2 嘌呤核苷类Ganciclovir更昔洛韦 P57 下一Penciclovir喷昔洛韦 P57 下二famcic

8、lovir泛昔洛韦 P57 下三鸟苷的开环衍生物更昔洛韦的生物电子等排体替换三磷酸酯比阿昔洛韦更稳定喷昔洛韦的前药，提高生物利用度3.3.2 非核苷类Ribavirin 利巴韦林 P58 下作用靶点为病毒的RNA聚合酶三磷酸化后产生活性干扰核酸复制的药物小结 普遍是核苷类似物 5羟基是活性必须的结构 糖环不必须保留，可以用其他环替换或开环 立体化学对活性及毒性有影响3.4 抗艾滋病药1.与CD4受体结合，吸附于T细胞2.逆转录酶将RNA复制成cDNA，整合酶将其整合进宿主细胞染色体3.利用宿主细胞的RNA聚合酶II转录形成病毒RNA，利用宿主细胞的蛋白表达系统合成蛋白质4.已合成的病毒成分组装

9、成病毒颗粒并通过芽生从细胞中释放3.4 抗艾滋病药 逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 整合酶抑制剂 融合抑制剂3.4.1 逆转录酶抑制剂 人体细胞内没有逆转录酶 根据结构分为核苷类和非核苷类 核苷类抑制剂三磷酸化之后产生活性 非核苷类不需要三磷酸化过程 逆转录酶抑制剂对其他RNA病毒也有活性齐多夫定ZidovudineFDA批准的首个抗艾滋病药物5端三磷酸化后活化由于3位-N3基团很长，连入DNA后造成链断裂骨髓抑制耐药Zidovudine 齐多夫定（叠氮胸苷）AZT P61 上3.4.1.1 核苷类逆转录酶抑制剂stavudine 司他夫定 P63 上二脱氧胸苷脱水产物糖环内形成双键，对酸稳定，

10、口服吸收好扎西他滨 Zalcitabine P63 上一双脱氧胞苷对核苷逆转录酶的选择性强3.4.1.1 核苷类逆转录酶抑制剂3位引入生物电子等排体取代1位存在DL两种光学异构提两者对逆转录酶抑制火星相当D构型骨髓抑制是L的10倍临床使用L构型临床主要用于抗HBV治疗lamivudine 拉米夫定 3TC P63 上三3.4.1.2 非核苷类逆转录酶抑制剂 与拟转录酶疏水口袋结合，引起构像变化 二氮杂卓环母核 特异性高 极易耐药nevirapine 耐韦拉平 P64 下3.4.2 蛋白酶抑制剂 基于蛋白酶底物结构设计抑制剂 包括肽类结构和非肽结构自学整合酶抑制剂 HIV复制周期中，整合酶负责将

11、DNA整合入宿主细胞染色体 抑制剂主要应用分子对接技术搜索 普遍具有二酮酸基团融合抑制剂 病毒膜融合机理是包膜病毒（如HIV、HBV和HCV等）特有的感染机理，“融合”是包膜病毒攻击并穿透宿主细胞的关键过程，是病毒感染的第一步。抑制HIV病毒被膜与宿主细胞融合 靶点包括GP41，GP120等膜蛋白 Enfuvirtide3.4.4 鸡尾酒疗法 抗艾滋病药物单独使用副作用大，容易产生耐药 多种不同机制药物联合使用降低剂量 常见药物类型 核苷类逆转录酶抑制剂：AZT，3TC 蛋白酶抑制剂：Ritonavir，Lopinavir 非核苷类逆转录酶抑制剂：Efavirenz本章重点 抗病毒药物的主要靶点 抗艾滋病药物的分类和主要靶点 鸡尾酒疗法的用药原则 核苷类药物设计的原理代谢拮抗，生物电子等排体 重点药：奥司他韦、阿昔洛韦、利巴韦林、齐多夫定 熟悉药：拉米夫定、奈韦拉平