卡培他滨在结直肠癌中的应用课件.pptx

1、卡培他滨在结直肠癌中的应用 肿瘤组 曹泽运结直肠癌概述卡培他滨治疗地位首辅生物等效研究 全球全球2002年结直肠癌年结直肠癌 发病发病 102.3万万 死亡死亡 52.9万万 现患现患 280 万万 死亡死亡/发病比：发病比：51.8%发病排位：肺癌、乳腺癌、发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌结直肠癌、胃癌、胃癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌结直肠癌全球大肠癌发病状况 WHO 2002统计资料统计资料中国大肠癌发病状况中国结直肠癌患者每年新发中国结直肠癌患者每年新发22万万中国中国结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位结直肠癌发病率仅次于肺、胃、肝癌位于第

2、四位 死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位死亡率仅次于肺、肝，胃癌位于第四位结直肠死亡结直肠死亡/发病比发病比 57.5%每年近每年近10万万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加万（人数）万（人数）年份年份每年每年 10 万以上患者死于结直肠癌万以上患者死于结直肠癌*杨玲等杨玲等.中国卫生统计，中国卫生统计，2005；22（4）：）：218-231;2013TDR数据数据 传统模式：传统模式：手术治疗手术治疗 手术治疗辅助化疗（结肠癌）手术治疗辅助化疗（结肠癌）手术放化疗（直肠癌）手术放化疗（直肠癌）放化疗手术化疗（直肠癌）放化疗手术化疗（直肠癌）化疗手术

3、治疗化疗（肠癌肝转移）化疗手术治疗化疗（肠癌肝转移）手术化疗手术化疗 生物基因治疗（晚期肠癌）生物基因治疗（晚期肠癌）大肠癌综合治疗的几种模式综合治疗势在必行综合治疗势在必行NCCN指南推荐期及以上患者推荐卡培他滨结合放疗（期及以上患者推荐卡培他滨结合放疗（优先优先推荐）推荐）或卡培他滨联合奥沙利铂等药物或卡培他滨联合奥沙利铂等药物口服氟尿嘧啶类药物发展氟尿嘧啶类药物的发展历程1950 1960 1970 1980 1990 20005-FUHeidelberger 1957TegafurSynthesized in 1967UFTFirst Approvedin Japan 1983S-1D

4、eveloped 90CapecitabineApproved by FDA 1998FurtulonSynthesized in 19765-FU IVRoche,1962FurtulonApprovedin Japan 1987肿瘤选择性肿瘤选择性,口服口服肿瘤内激活肿瘤内激活/口服口服静脉静脉非肿瘤选择性非肿瘤选择性,口服口服1998年4月在美国首次上市2000年获得CFDA准入2001年转移性结直肠癌获批2003年国内上市2008年胃癌适应证获批2013年12月17日希罗达专利到期卡培他滨临床应用纪年卡培他滨独特抗肿瘤机制肿瘤组织中胸苷磷酸化酶（TP）活性显著高于正常组织，约为后者的3

5、10倍，TP活性越高，细胞毒性越大，故将这一现象称为优先活性，从而最大程度地降低了5FU对正常人体组织的损害。口服靶向抗代谢三步激活DFURTP酶在健康及肿瘤组织内活性分布1151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶)肿瘤组织健康组织5-FU/LVFOLFOXFOLFIRIFOLOXIRI5-FU/卡培他滨亚叶酸钙伊利替康伊利替康亚叶酸钙奥沙利铂亚叶酸钙奥沙利铂5-FU/卡培他滨5-FU/卡培他滨亚叶酸钙5-FU/卡培他滨XeloxXeloxXeliriXeliriXeliriXeliri

6、奥沙利铂卡培他滨伊立替康卡培他滨伊立替康卡培他滨130mg/m21000mg/m2240或250mg/m21000mg/m2175mg/m21000mg/m2iv（30分钟或2小时）bid poiv（90分钟）bid poiv（30分钟）bid poD1D1-14D1D1-14D1D1-14Cassidy J et.Ann Oncol.26(2008):2006-2012Bajetta E et.Cancer.100（2004）：279-287 Garcia P et.J Cancer.101（2009）：1039-1043 结直肠：卡培他滨取代5-FU成为核心方案核心方案和疗程 患者按100

7、0mg/m2 （按体表面积1.5m2 计算）口服每日两次，每约需要剂量：6片 治疗周期：3周，1-2周用药，第3周休息，每周期用药天数：14天 每年按平均用药周期：6个周期不良反应及处理 最常见不良反应：手足综合征 预防性使用Vit B6 可有效发生 如果发生，常使用三素（激素、尿素软膏、抗生素治疗）其他不良反应：恶心呕吐，口腔溃疡、腹痛、腹泻、白细胞下降等。大多数患者不良反应较轻为I-II度，卡培他滨片人体卡培他滨片人体生物等效性研究生物等效性研究15名称：名称：卡培他滨片人体生物等效性卡培他滨片人体生物等效性研究研究单位：第四军医大学药理研究基地单位：第四军医大学药理研究基地目的：目的：评

8、价评价江苏正大天晴药业江苏正大天晴药业股份有限公司股份有限公司 卡卡培他滨培他滨片片 生物利用度生物利用度和和生物等效性生物等效性 (VS.上海罗氏制药有限公司上海罗氏制药有限公司)为为该药临床该药临床应用提供依据应用提供依据研究概述16 常规常规治疗方案治疗方案，开放开放、随机、交叉设计、随机、交叉设计(Open label randomized Crossover Design)自身自身对照对照研究研究 Capitabin.po.D1-14,q21d 参考参考EMEA/H/C/002362和和 EMEA/H/C/002605方案方案，两两个给药周期的第个给药周期的第1，2天早上给予受试或参

9、比制剂，其天早上给予受试或参比制剂，其余都给予参比余都给予参比制剂制剂研究方法17 患者患者36例例（乳腺癌、结乳腺癌、结直肠癌直肠癌）第一第一阶段（周期阶段（周期1）：d1,2 8:00 口服药物口服药物 A组组受受试制试制剂剂 2000 mg，B组组 参参比比制剂制剂 2000 mg 所有所有受试者其他时间都服用参比受试者其他时间都服用参比制剂制剂(希罗达希罗达)2000 mg/次，连续次，连续14天天，每每天天两两次次 第二阶段第二阶段（周期（周期2）两两组交换服药组交换服药品种品种研究方法18制剂类型制剂类型规格规格批号批号用法用法用量用量受试制剂受试制剂500mg/片片1205221

10、32单次口服单次口服500mg/片片4参比制剂参比制剂500mg/片片SH0854单次口服单次口服500mg/片片4研究药物191.经经病理组织学和病理组织学和/或细胞学检查确诊的乳腺癌或结直肠癌，未经化或细胞学检查确诊的乳腺癌或结直肠癌，未经化疗或仅经术后辅助化疗，以及既往接受过一个或两个标准化疗方疗或仅经术后辅助化疗，以及既往接受过一个或两个标准化疗方案的案的患者患者2.年龄年龄18岁岁70岁岁，男女不限；男女不限；BMI17，体力状况评分，体力状况评分ECOG 02分，分，预计生存期预计生存期12周周3.入入组前组前1周之内的实验室检查结果符合以下周之内的实验室检查结果符合以下条件条件：

11、中性粒细胞中性粒细胞（ANC）1.5109/L、血小板、血小板(PLT)80109/L、总胆红素、总胆红素(TBI)1.5ULN、谷丙转氨酶（、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶）、谷草转氨酶(AST)2.5ULN、肌酐（肌酐（Cr）1.5 ULN4.复治者复治者，距末次化疗或放疗结束至少间隔，距末次化疗或放疗结束至少间隔4周周以上以上5.签署签署知情同意知情同意书书入选标准201.有有严重并发症，肝、肾及心脏功能不全；伴有进展迅速的脏器严重并发症，肝、肾及心脏功能不全；伴有进展迅速的脏器侵犯侵犯2.对氟尿嘧啶过敏或代谢障碍者（包括对氟尿嘧啶过敏或代谢障碍者（包括DPD酶缺失酶缺失）3.妊娠或哺

12、乳期妊娠或哺乳期患者患者4.仅有骨转移病变仅有骨转移病变,无其他可测量病灶无其他可测量病灶者者5.有脑转移者；有器官移植史有脑转移者；有器官移植史者者6.曾长期接受全身类固醇曾长期接受全身类固醇治疗者治疗者7.有严重的重要脏器疾病者；存在未治愈的其他恶性肿瘤有严重的重要脏器疾病者；存在未治愈的其他恶性肿瘤者者8.最近最近4周内曾使用周内曾使用化疗化疗9.滥用酒精或药物者或甲肝、乙肝、丙肝滥用酒精或药物者或甲肝、乙肝、丙肝患者患者10.血清钙异常者，研究者认为有安全风险或干扰试验的血清钙异常者，研究者认为有安全风险或干扰试验的进行进行11.存在运动和感官神经毒性存在运动和感官神经毒性度者或存在不

13、可控的凝血障碍度者或存在不可控的凝血障碍患者患者12.研究者认为有不适合参加试验的其他研究者认为有不适合参加试验的其他因素因素13.受试者理解，交流和合作不够，不能保证按方案进行受试者理解，交流和合作不够，不能保证按方案进行研究者研究者排除标准211.志愿者志愿者自愿自愿退出退出2.不遵照试验安排，未按时用药不遵照试验安排，未按时用药者者3.未经过允许使用其它影响试验结果药物未经过允许使用其它影响试验结果药物者者4.发生药物过敏或者严重不良反应发生药物过敏或者严重不良反应者者5.医师认为受试者需要退出试验者医师认为受试者需要退出试验者终止标准22 疗效疗效标准：药代动力学参数标准：药代动力学参

14、数Cmax，Tmax，AUC，t1/2，相对生物利用度相对生物利用度(F)等等 安全标准：安全标准：观察临床观察临床不良反应不良反应 检测方法：检测方法：血药浓度血药浓度采用采用LC-MS/MS法法测定测定 数据处理数据处理：采用采用Pharsight 公司公司Phoenix WinNonlin软件软件评价标准231.71.8012345参比参比受试受试Tmax研究结果：吸收达峰时间受受试制剂与参比制剂无试制剂与参比制剂无显著性差异显著性差异（P0.05）24小时0.90.800.511.522.53参比受试T1/2研究结果：卡培他滨半衰期受受试制剂与参比制剂无试制剂与参比制剂无显著性差异显著

15、性差异(P0.05)小时497047200100020003000400050006000参比参比受试受试Cmax研究结果：最高浓度受受试制剂与参比制剂无试制剂与参比制剂无显著性差异显著性差异(P0.05)26ng/mL研究结果：时间浓度曲线（AUC）生物利用度在生物利用度在80-125%范围内范围内27F（生物利用度）（生物利用度）=AUC(0)T/AUC(0)R 100卡培他滨相对生物利用度卡培他滨相对生物利用度101.1%首辅与进口制剂等效生物等效生物等效生物利用度生物利用度等效等效吸收速吸收速率等效率等效四医大药理四医大药理基地基地吸收程吸收程度等效度等效28白片白片VSVS粉片粉片进

16、口进口(美国美国)正大天晴正大天晴2000年希罗达获批进口年希罗达获批进口2014年年1月月0.5g；0.15g0.5g桃色或浅桃色薄膜衣；桃色或浅桃色薄膜衣；去除包衣后显白色去除包衣后显白色白色薄膜衣片；白色薄膜衣片；去除包衣后显白色去除包衣后显白色 1、最新版本应为白色：因为最新在日本上市的卡培他滨片为白色、最新版本应为白色：因为最新在日本上市的卡培他滨片为白色2、白色包衣意味着：添加剂种类和用量的减少，、白色包衣意味着：添加剂种类和用量的减少，是制剂工艺进一是制剂工艺进一步完善的标志步完善的标志-白色包衣便于观察白色包衣便于观察外观质量外观质量 -粉红色包衣则含有粉红色包衣则含有氧化铁红

17、氧化铁红/氧化铁黄等色素氧化铁黄等色素3、希罗达希罗达与恒与恒瑞瑞的的艾滨均艾滨均为粉红色为粉红色片剂片剂一、癌肿大小预测结肠癌生存率背景：背景：肿瘤大小（TS）是乳腺癌、肾癌和肺癌中的已知预后因素，不过在结肠癌 （CCa）中并非已知因素。TNM分期中应用了肿瘤（T）深度、淋巴结状况 （N）和转移（M）。因此我们对TS是否为CCa中死亡的独立危险因素进行 了研究。方方法法：数据包括NCDB的298,021名CCa患者的TS、分期、T分期、N状况和M状况 （1998-2010）.我们将患者按TS分为4组（6cm）。采用Spearman rho相关性（r）分析来分析资料，采用Kaplan-Meie

18、r曲线计 算5年总体生存（5yrOS）。采用年龄、性别、分期、T、N状况和TNM分 期校正的Cox模型计算危险比（HR）。结果结果：TS 0-2、2-4、4-6和6cm的患者比例分别为13.25%、38.95%、29.54%和 18.26%。中位TS为4cm。TS与分期、T、N状况和TNM分期正相关 （p=0.0001），与5年生存负相关（分别为65.5%，52.4%，45.5%和41.2%。COX模型证实TS为4-6cm和6cm的HR分别为1.23（95%CI 1.14-1.34）和 1.7（9.5%CI 1.5-1.8）。结论结论：原始TS 4-6cm和6cm与结肠癌5年后死亡危险分别增加

19、23%和70%有关。需 要前瞻性研究评价原始TS在结肠癌预后中的作用。Use of tumor size to predict long-term survival in colon cancer patients:Analysis of National Cancer Data Base(NCDB).二、IV期结肠癌中淋巴结转移对生存的影响背景背景：肿瘤大小（TS）是乳腺癌、肾癌和肺癌中的已知预后因素，不过在结肠癌 （CCa）中并非已知因素。TNM分期中应用了肿瘤（T）深度、淋巴结状况 （N）和转移（M）。因此我们对TS是否为CCa中死亡的独立危险因素进行 了研究。方法方法：数据包括NCDB

20、的298,021名CCa患者的TS、分期、T分期、N状况和M状况 （1998-2010）。我们将患者按TS分为4组（6cm）。采用Spearman rho相关性（r）分析来分析资料，采用Kaplan-Meier曲线计 算5年总体生存（5yrOS）。采用年龄、性别、分期、T、N状况和TNM分 期校正的Cox模型计算危险比（HR）。结果结果：TS 0-2、2-4、4-6和6cm的患者比例分别为13.25%、38.95%、29.54%和 18.26%。中位TS为4cm。TS与分期、T、N状况和TNM分期正相关 （p=0.0001），与5年生存负相关（分别为65.5%，52.4%，45.5%和41.2

21、%）。COX模型证实TS为4-6cm和6cm的HR分别为1.23（95%CI 1.14-1.34）和 1.7（9.5%CI 1.5-1.8）。结论结论：原始TS 4-6cm和6cm与结肠癌5年后死亡危险分别增加23%和70%有关。需 要前瞻性研究评价原始TS在结肠癌预后中的作用。Impact of nodal metastasis on survival of stage IV colon cancer:Analysis of National Cancer Data Base(NCDB).三、直肠癌术后3-5年规律CEA和CT随访复发的研究背景：背景：结直肠癌手术后积极的长期随访是常用方法，

22、不过不清楚实际获益及最佳 方法。方法方法：本研究为在英国的39家医院中进行的实效阶乘随机对照试验，在1202名受 试者中对最小随访方法（12-18个月时进行一次CT扫描）与每3-6个月检测 血癌胚抗原（CEA）及每6-12个月进行胸部、腹部和骨盆计算机断层显像 （CT）的随访方法进行比较。结果结果：行治愈性手术治疗的研究对象复发率低于预计值（6%），不过随访更积极 的组中复发率较最小随访组高出3倍（p=0.019）。CEA的校正优势为2.7 （p=0.035），CT的校正优势为3.4（p=0.007），随访更积极组与最小随访 组的检出率绝对差异为4.3-5.7%（5.8-8.0%）。CEA与C

23、T联合没有提供额 外获益（CT+CEA的校正优势为2.9）。阶乘比较中，CEA组接受治愈性 手术治疗的研究对象复发率的绝对差异为1.4%（p=0.28），CT组为2.8%（p=0.04）。最小随访与积极随访相比，结直肠癌的死亡及总体死亡没有 统计学差异。结论结论：规律CEA检测及CT扫描对可手术的复发性结肠癌的诊断率高于最小随访。CEA和CT联合监测没有获益。目前为止尚未证实总体死亡率存在差异。CEA监测联合12-18个月时的单次CT扫描看上去最具效费比。Effect of 3-5 years of scheduled CEA and CT follow-up to detect recurr

24、ence of colorectal cancer:FACS randomized controlled trial.四、荷兰结直肠癌组的III期CAIRO3研究l维持治疗l卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续l贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：Capecitabine+贝伐 q3w x 6l卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14l奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1l贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗再次使用Capecitabine+贝伐PDPFS1PFS2 组织学确认的mCRC 年龄18岁 WH

25、O PS 0-1 6个周期Capecitabine+贝伐一线治疗后SD/RR 可进一步接受Capecitabine+贝伐治疗 转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TTP2PDPDMaintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase III CAIRO3 study

26、 of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG).卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与转移性结直肠癌中应用化疗和贝伐珠单抗（mCRC）诱导治疗后观察的比较：荷兰结直肠癌组的III期CAIRO3研究（DCCG）CAIRO3：定义 PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间 PFS2：从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间 PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同 TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间Koopman

27、M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：PFS10612182430360.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)PFS1观察(n=279)：中位4.1个月维持(n=279)：中位8.5个月分层HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P0.00001调整HR=0.41;P0.001Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3主要终点：PFS20612182430360.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11

28、.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3主要终点：PFS20612182430360.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.C

29、AIRO3：TT2PD0612182430360.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)TT2PD观察(n=279)：中位15.0个月维持(n=279)：中位19.8个月分层HR=0.67;95CI=0.55-0.81P0.00001调整HR=0.63;P0.001Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：OS0612182430360.00.20.40.60.81.0时间时间 (月月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整H

30、R=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2个月21.7个月Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：转移性疾病接受的治疗药物观察(n=279)维持(n=279)4种药物卡培他滨、奥沙利铂、贝伐珠单抗、伊立替康138(49%)136(49%)5种药物卡培他滨、奥沙利铂、贝伐珠单抗、伊立替康、抗EGFR34(12%)32(11%)Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：观察/维持期间的毒性(3-4级)观察(n=279)维持(n=279)高血压18%24%血液学毒性中性粒细胞减少02%

31、血小板减少01%腹泻1%3%呕吐1%0.4%恶心02%手足综合征022%神经毒性5%10%消化道穿孔01%静脉血栓栓塞事件2%3%疲劳2%4%Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.CAIRO3：结论6周期CAPOX-B后，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗可显著延长PFS1和PFS2适合再次接受CAPOX-B治疗的患者人数低于预期当PFS1后考虑使用任何治疗时，维持治疗也能显著延长TT2PD维持治疗的中位OS有获益但未达到统计学显著性差异，在调整分析后达到统计学显著性差异两组中转移性疾病期间接受所有有效药物的患者相似因此，本研究中治疗时间可能是与OS相关的额

32、外因素该研究支持在6周期CAPOX-B诱导治疗后，需使用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或产生不可接受毒性Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.基因检测受关注基因检测受关注 分子检测及细化EGFR抑制剂，对于晚期结直肠癌治疗带来了新选择 KRAS NRAS BRAF PIK3CAColorectal cancer in 2013:Towards improved drugs,combinations and patient selectionHJ Schmoll,A Stein-Nature Reviews Clinical Oncology,2014-nature我们的目标：规范化综合治疗提高中国患者生存率！谢谢！