创新药物学-临床前药理研究课件.ppt
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- 创新 药物学 临床 药理 研究 课件
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1、 目 录前言 临床前药理评价的基本要求主要药效学研究安全药理学研究复方药理学研究23145作用机制研究6一、临床前药理学研究的目的和主要内容临床前药理学研究的目的和主要内容判断一个新药是否有预防、治疗和诊断疾病的作判断一个新药是否有预防、治疗和诊断疾病的作用,即是否有效,有效程度如何;用,即是否有效,有效程度如何;和已知现有药物比较有何特长;和已知现有药物比较有何特长;通过药理作用机制的探讨为进一步了解药物作用通过药理作用机制的探讨为进一步了解药物作用或开发新药提供依据。或开发新药提供依据。前言前言临床前药理学研究的临床前药理学研究的目的目的临床前药理评价是临床前药理评价是新药评价新药评价的的
2、核心核心之一,有效与之一,有效与否决定该药能否进入临床评价,其主要内容包括否决定该药能否进入临床评价,其主要内容包括药效学、药效学、一般药理学一般药理学 、药动学和药理作用机制、药动学和药理作用机制研究。研究。主要药效学:主要药效学:与防治作用有关的主要药理作用研究一般药理学一般药理学:对机体其他系统的作用药动学:药动学:药物在体内的含量随时间变化的规律药理作用机制研究药理作用机制研究:探讨药物产生作用的机制第一节 临床前药理评价的基本要求根据新药临床前药理指导原则,提出相关要求根据新药临床前药理指导原则,提出相关要求1.1.研究人员研究人员 课题负责人必须是有课题负责人必须是有扎实的基础理论
3、知识扎实的基础理论知识、有相有相当知识面的当知识面的 、有、有丰富实践经验丰富实践经验的药理毒理学家,的药理毒理学家,并并熟悉新药审批熟悉新药审批办法的有关规定办法的有关规定 ,尤其是临床前,尤其是临床前药理药理 、毒理学的有关规定、毒理学的有关规定 。研究人员应经过专门培训,技术熟练,操作准确,研究人员应经过专门培训,技术熟练,操作准确,观察仔细,作风踏实,这样结果才能可靠。观察仔细,作风踏实,这样结果才能可靠。试验者应在完整整洁实验记录上签字,以供课题试验者应在完整整洁实验记录上签字,以供课题负责人或单位主管领导的检查。必要时还应接受负责人或单位主管领导的检查。必要时还应接受药政部门的抽查
4、。药政部门的抽查。临床前药理评价的基本要求临床前药理评价的基本要求2.2.受试药物受试药物 结构确定结构确定 、制备工艺基本稳定、制备工艺基本稳定,药物或制,药物或制 剂基剂基本稳定,并符合临床研究用药品质量标准的规定,本稳定,并符合临床研究用药品质量标准的规定,最好能提供与临床前其他基础研究质量同一的药最好能提供与临床前其他基础研究质量同一的药品。所用试剂应表明批号、品。所用试剂应表明批号、厂家和规格要求厂家和规格要求 。3.3.实验动物实验动物 应符合国家规定的等级动物要求。一般用正常成应符合国家规定的等级动物要求。一般用正常成年动物,必要时可用特定年动物,必要时可用特定年龄、性别年龄、性
5、别的动物和特的动物和特定的定的模型模型动物。动物。4.4.实验仪器实验仪器 应符合要求,写明厂家、规格要能保持正常工作,应符合要求,写明厂家、规格要能保持正常工作,并有专人定期校验,误差在允许范围之内。并有专人定期校验,误差在允许范围之内。5.5.实验设计实验设计 应遵循科学研究的基本规律应遵循科学研究的基本规律 ,按随机,按随机 、对照和、对照和重复的原则进行设计。重复的原则进行设计。6.6.实验记录实验记录 尽量采用客观的仪器记录,做到表格化。观察指尽量采用客观的仪器记录,做到表格化。观察指标、记录时间、评判标准等均应通过预试事先制标、记录时间、评判标准等均应通过预试事先制订。订。多人参加
6、记录时多人参加记录时,应事先训练,统一掌握标准。,应事先训练,统一掌握标准。实验出现未预见的现象时,应及时记录。实验出现未预见的现象时,应及时记录。实验中的误差应及时发现,发现差错后应立即在实验中的误差应及时发现,发现差错后应立即在记录中说明情况。原始记录至少应保存到药品记录中说明情况。原始记录至少应保存到药品上上市后二年市后二年。7.7.实验结果实验结果 应经统计学处理。结合客观实际恰当下结论。应经统计学处理。结合客观实际恰当下结论。二、主要药效学研究二、主要药效学研究药效评价一方面是发现新药,另一方面是评选新药效评价一方面是发现新药,另一方面是评选新药。药。发现新药发现新药就是用各种方法将
7、原来作用不明的化合就是用各种方法将原来作用不明的化合物的有效药理作用暴露出来;物的有效药理作用暴露出来;评选新药评选新药就是通过系列严密的科学设计将已发现就是通过系列严密的科学设计将已发现有效的药物的优缺点弄清楚,从而决定弃取。有效的药物的优缺点弄清楚,从而决定弃取。发现的重点发现的重点是暴露有效药是暴露有效药 ,评选的重点评选的重点是择优录是择优录用。不使疗效可疑或没有突出优点的药物滥竽充用。不使疗效可疑或没有突出优点的药物滥竽充数,鱼目混珠,数,鱼目混珠,以免造成上市新药泛滥,管理混以免造成上市新药泛滥,管理混乱。乱。主要药效学研究主要药效学研究一、内容一、内容 评选新药主要是评价它的主要
8、药效作用评选新药主要是评价它的主要药效作用 ,即从它,即从它预期用于临床预防、预期用于临床预防、诊断和治疗目的药理作用,诊断和治疗目的药理作用,这就是主要药效学研究的这就是主要药效学研究的任务任务。如吗啡类化合物评价其镇痛作用如吗啡类化合物评价其镇痛作用 ,青霉素评价其,青霉素评价其杀菌作用杀菌作用 ,胰岛素评价其降血糖作用等。,胰岛素评价其降血糖作用等。通过评价,通过评价,明确受试化合物的作用强度和特点明确受试化合物的作用强度和特点,与已知药相比,有何特点与已知药相比,有何特点 ,从而决定是否需要进,从而决定是否需要进一步的评价。一步的评价。在评价药效的同时,如有可能,还应努力在评价药效的同
9、时,如有可能,还应努力阐明药阐明药物的作用靶器官和作用机制物的作用靶器官和作用机制。二、总的要求二、总的要求(一一)方法方法 1.1.新药的主要药效作用应当用体内体外两种以上新药的主要药效作用应当用体内体外两种以上试验方法获得证明,其中一种必须是整体的正常试验方法获得证明,其中一种必须是整体的正常动物或模型动物。动物或模型动物。2.2.实验模型必须能反映药理作用的本质。如果有实验模型必须能反映药理作用的本质。如果有些新药确实无法满足上述动物和模型要求,应予些新药确实无法满足上述动物和模型要求,应予以充分说明理由,以充分说明理由,改用其它模型。改用其它模型。(二二)指标指标 应能反映主要药效作用
10、的药理本质。应客观,能应能反映主要药效作用的药理本质。应客观,能定量或半定量。定量或半定量。(三三)剂量剂量 应做出量效关系,尽量求出应做出量效关系,尽量求出ED50ED50或有效剂量范围。或有效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。量效关系不明确的药物应说明原因。(四四)给药方法给药方法 应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动物应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动物上无法实施时,应予说明,改用他法。上无法实施时,应予说明,改用他法。(五五)对照对照 应有空白对照和已知标准阳性药物或治疗措施对照。应有空白对照和已知标准阳性药物或治疗措施对照。三、有关问题(1)(1)动物选择动物选
11、择(2)(2)模型的建立模型的建立(3)(3)检测指标检测指标(4)(4)测试方法测试方法(5)(5)剂量要求剂量要求(6)(6)实验设计实验设计(7)(7)统计处理统计处理(8)(8)给药途径给药途径(9)(9)客观总结客观总结(10)(10)其他其他(1)动物选择 依据:符合要求,品系清楚 成年健康,雌雄各半 特定模型,特定动物1-1.生理及健康情况健康,符合要求按微生物控制的程度不同把实验动物分为五个等级 普通动物 清洁动物 SPF动物 无菌动物 悉生动物1-2.年龄一般实验常用性成熟后的成年动物长期毒性(或周期长的)试验,或观察药物生长、发育、内分泌等系统的作用时,则以幼年动物为好。有
12、关衰老研究,则选用老年动物或衰老过程较快的专用模型动物。如:老年痴呆,骨质疏松。1-3.性别 不同性别的动物对同一药物的敏感性差异大,对外界刺激的反应也不尽相同。一般实验常用雄性动物或雌雄各半;致畸实验,雌性内分泌,雌性生殖系统作用的药物,则用雌性动物;热板法镇痛试验也是雌性动物较为敏感。1-4.种属差异 1.1.动物与人的差异性动物与人的差异性 2.2.不同种属动物之间的差异性不同种属动物之间的差异性 3.3.同一种属不同品系动物之间的差异性同一种属不同品系动物之间的差异性1-4-1 动物与人的差异性 实验应选择实验应选择结构、功能、代谢结构、功能、代谢等方面与人类等方面与人类相似相似的动物
13、进行。的动物进行。一般来说,实验动物进化层次越高,其结构、功一般来说,实验动物进化层次越高,其结构、功能越复杂,反应越接近人类,但这些动物价格昂能越复杂,反应越接近人类,但这些动物价格昂贵,不易获得,饲养管理较困难。贵,不易获得,饲养管理较困难。许多啮齿类实验动物,由于许多啮齿类实验动物,由于体型小,繁殖周期短,体型小,繁殖周期短,饲养管理容易饲养管理容易,在药效学实验中应用广泛。但我,在药效学实验中应用广泛。但我们必须充分估计这些动物与人之间的差异性。们必须充分估计这些动物与人之间的差异性。为了使动物实验结果尽量与人接近,开始时应为了使动物实验结果尽量与人接近,开始时应多多选几种动物选几种动
14、物。用比较药效学的方法,对动物在不。用比较药效学的方法,对动物在不同种动物中的反应做定性与定量比较。然后选择同种动物中的反应做定性与定量比较。然后选择最合适的动物模型来做实验。最合适的动物模型来做实验。有的反应只出现于动物,而有的反应只出现于人有的反应只出现于动物,而有的反应只出现于人,如甲醇对动物的毒性小,因为动物体内有甲醇转如甲醇对动物的毒性小,因为动物体内有甲醇转变成低毒甲酸盐的特异性酶;二硝基酚对动物毒变成低毒甲酸盐的特异性酶;二硝基酚对动物毒性也很小,但性也很小,但1935-13371935-1337年美国将其作为减肥药在年美国将其作为减肥药在治疗人的肥胖症是能引起人的白内障、骨髓抑
15、制治疗人的肥胖症是能引起人的白内障、骨髓抑制甚至死亡。甚至死亡。有些药物对动物无效或效果差,但对人体却有效有些药物对动物无效或效果差,但对人体却有效,如环丝氨酸对动物感染无效,但对结核患者却有如环丝氨酸对动物感染无效,但对结核患者却有效;白消安对动物白血病疗效差,但对人的慢性效;白消安对动物白血病疗效差,但对人的慢性髓性白血病的疗效却很好;有些磺胺药在某些家髓性白血病的疗效却很好;有些磺胺药在某些家畜身上疗效不好,但在人身体疗效却很好;畜身上疗效不好,但在人身体疗效却很好;相反有些药物动物实验有效,但临床应用却无效相反有些药物动物实验有效,但临床应用却无效,如苄基青霉素对动物感染有效,对人却很
16、差;吗如苄基青霉素对动物感染有效,对人却很差;吗啡在动物身上安全系数比哌替啶大啡在动物身上安全系数比哌替啶大1414倍,但在临倍,但在临床上哌替啶却比吗啡安全。床上哌替啶却比吗啡安全。1-4-2 不同种属动物之间的差异性 不同种属试验动物不同种属试验动物机体存在一些特殊结构机体存在一些特殊结构,使它,使它们对药物的反应出现明显的差异。们对药物的反应出现明显的差异。在药效学评价中这些种属差异要予以重视,这也在药效学评价中这些种属差异要予以重视,这也是药理学实验中使用多种动物做实验的原因之一。是药理学实验中使用多种动物做实验的原因之一。一般来说,一个药物在多种动物机体上的反应都一般来说,一个药物在
17、多种动物机体上的反应都一致,说明该药的共同性大,人体出现相同效应一致,说明该药的共同性大,人体出现相同效应的机会就大。的机会就大。反之,一个药物对几种动物的作用很不一致,说反之,一个药物对几种动物的作用很不一致,说明该药的共同性少,与其对人作用的一致性的机明该药的共同性少,与其对人作用的一致性的机会就小。会就小。此外,由于动物之间的差异很大,常要选用那些此外,由于动物之间的差异很大,常要选用那些实验因素实验因素最敏感最敏感的动物作为实验对象。的动物作为实验对象。如吗啡对大鼠、兔、狗和猴引起抑制,但对小鼠、如吗啡对大鼠、兔、狗和猴引起抑制,但对小鼠、马、老虎和猫却引起兴奋;啮齿类动物(大鼠、马、
18、老虎和猫却引起兴奋;啮齿类动物(大鼠、家兔、豚鼠)不易产生变性血红蛋白,也没有呕家兔、豚鼠)不易产生变性血红蛋白,也没有呕吐反应;组织胺使豚鼠支气管痉挛而死亡,对于吐反应;组织胺使豚鼠支气管痉挛而死亡,对于家兔则是收缩血管和使右心室功能衰竭而死亡等。家兔则是收缩血管和使右心室功能衰竭而死亡等。家兔对体温变化十分灵敏,适宜发热、解热等研家兔对体温变化十分灵敏,适宜发热、解热等研究;大鼠垂体究;大鼠垂体-肾上腺功能发达,适宜作应急反应、肾上腺功能发达,适宜作应急反应、垂体、肾上腺等内分泌实验研究;豚鼠易于致敏。垂体、肾上腺等内分泌实验研究;豚鼠易于致敏。适宜作过敏试验研究;鸭可用于引起白内障的药适
19、宜作过敏试验研究;鸭可用于引起白内障的药物研究;鸽子能用于引起呕吐的药物试验;筛选物研究;鸽子能用于引起呕吐的药物试验;筛选抗癌药物经常用一些特殊的小鼠;作用于皮肤的抗癌药物经常用一些特殊的小鼠;作用于皮肤的药物则最好用小型猪。药物则最好用小型猪。1-4-3 同一种属不同品系动物之间的差异性 品系品系是指按照遗传学控制的标准将实验动物进行分类。是指按照遗传学控制的标准将实验动物进行分类。有有近交系(纯系)、突变系动物、杂种近交系(纯系)、突变系动物、杂种F1F1代或杂交群代或杂交群动物、封闭群(远交系)动物动物、封闭群(远交系)动物等四种不同类型。等四种不同类型。克服动物品系差异的办法是采用同
20、一品系的动物,如克服动物品系差异的办法是采用同一品系的动物,如比较同一化合物的不同批号产品的活性或毒性时往往比较同一化合物的不同批号产品的活性或毒性时往往采取同一品系的动物。一般情况下,近交系动物突变采取同一品系的动物。一般情况下,近交系动物突变系动物、杂种系动物、杂种F1F1代动物的生物反应稳定性和实验重复代动物的生物反应稳定性和实验重复性都较封闭群好。近交系动物具有基因的高度纯合性、性都较封闭群好。近交系动物具有基因的高度纯合性、同源性、因而表现出反应的高度均一性,但不能不问同源性、因而表现出反应的高度均一性,但不能不问实验目的,一味追求近交系动物。实验目的,一味追求近交系动物。只有个性没
21、有共性的结果,往往在人体上意义不大只有个性没有共性的结果,往往在人体上意义不大;共性越充分的结果往往在人体上意义越大共性越充分的结果往往在人体上意义越大。近交系动。近交系动物主要在设计组织细胞或肿瘤移植的实验中不可或缺。物主要在设计组织细胞或肿瘤移植的实验中不可或缺。突变系动物是带有突变基因的动物,在研究人类的一突变系动物是带有突变基因的动物,在研究人类的一些代谢病,分子病和肿瘤等是有其独特的使用价值。些代谢病,分子病和肿瘤等是有其独特的使用价值。1-5.昼夜节律性 此外,还应注意药物效应在动物身上的昼夜变化。此外,还应注意药物效应在动物身上的昼夜变化。时辰药时辰药 理学理学(Chronoph
22、armacology)(Chronopharmacology)就是研究生就是研究生物体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响的物体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响的药理学分支。药理学分支。由于机体有昼夜节律的变化,因此在昼夜节律的由于机体有昼夜节律的变化,因此在昼夜节律的不同时间,常呈现一种周期性改变,因而反映在不同时间,常呈现一种周期性改变,因而反映在药效和毒性上也会有节律性的变化。当然对临床药效和毒性上也会有节律性的变化。当然对临床前和临床药理学评价带来影响。前和临床药理学评价带来影响。许多药物,如许多药物,如麻醉药、镇静药、安眠药、安定药、麻醉药、镇静药、安眠药、安定药、抗惊药、中兴奋
23、药、抗惊药、中兴奋药、解热消炎药、降压药、强心解热消炎药、降压药、强心药、抗肿瘤药、抗菌素和激素药、抗肿瘤药、抗菌素和激素等都在药效反应上等都在药效反应上受到昼夜节律的影响受到昼夜节律的影响 。综上所述,动物选择时应尽可能选用与人在生物综上所述,动物选择时应尽可能选用与人在生物学上接近,在机体解剖、生理反应等功能上相类学上接近,在机体解剖、生理反应等功能上相类似的动物,同时还要注意动物的似的动物,同时还要注意动物的年龄、性别、遗年龄、性别、遗传、品系、营养、环境传、品系、营养、环境等因素,既有重点又能全等因素,既有重点又能全面的进行选择。面的进行选择。(2)模型的建立 1.1.整体动物模型整体
24、动物模型 2.2.离体器官模型离体器官模型 3.3.细胞水平模型细胞水平模型 4.4.分子水平模型分子水平模型2-1整体动物模型 整体动物模型:动物模型应能反映临床疾病的病理、生理过程,如移植性肿瘤动物模型,高血糖、肝损伤、胃溃疡和镇痛模型等都能模拟人类的疾病过程。但有些模型不意建立,如高血压、冠心病、风湿病、癫痫等模型与临床疾病在病原和病理生理过程中还有相当距离,虽然也成功的评选过一些药物,但对这种模型往往要经过更多方面的验证才能肯定。目前对这类疾病的药物评选只能通过尽量贴近人体的发病机制,采用相近的模型和方法进行研究,因而所得到的结论必须经过更多模型,特别是在人体上验证后才能肯定。总之,在
25、进行动物实验时应尽量选择国内外公认的实验模型,以利于客观、公平地评价新药的作用强度、特点和开发价值。2-2离体器官模型 离体器官模型:离体器官或组织特异性好,能反映药理作用的本质就可以作为评选模型。如离体蛙心和兔心常用来评价药物对心脏活动(包括心率、心输出量、收缩力等)的影响;猫、兔、豚鼠和狗乳头肌标本制备用来观测药物对心肌基本生理特性(如收缩性、兴奋性、自律性)的影响;蛙坐骨神经腓肠肌标本,小鸡颈半棘肌,大白鼠膈神经标本常用来评价作用于骨骼肌的药物;离体豚鼠肠肌可用来评价M-及N-胆碱系统药物,近年来还用来评价作用与吗啡受体的激动剂和拮抗剂;这些方法只要用得合适,可以节省不少人力和物力。2-
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