毒理学毒理学基本概念课件.ppt

1、 外源化学物外源化学物（xenobiotics）在外界环境中存在、可能与）在外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物，又称外源生物活性物质，学物，又称外源生物活性物质，是毒理学主要的研究对象是毒理学主要的研究对象 与之相对应的是与之相对应的是内源性化学物内源性化学物，现代毒理学也研究有毒的，现代毒理学也研究有毒的内源性化学物，如自由基、同型半胱氨酸等内源性化学物，如自由基、同型半胱氨酸等 毒物毒物（poison,toxicant,toxic agent/substance）：在一定）：在一定条件下，以较小剂量

2、进入机体就能干扰正常的生化过程或条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质（的物质（属法规管理术语属法规管理术语）毒物与非毒物之间没有绝对界限，取决于接触的毒物与非毒物之间没有绝对界限，取决于接触的剂量剂量和接和接触的触的条件条件 毒素毒素（toxin）：指）：指生物体所产生的，极少量就可以引起人生物体所产生的，极少量就可以引起人和动物中毒的有毒物质，通常是一些能干扰生物体其他大和动物中毒的有毒物质，通常是一些能干扰生物体其他大分子生物学作用的蛋白或生物碱等非蛋白类物质。分子生物学

3、作用的蛋白或生物碱等非蛋白类物质。1.动物毒素：黄蜂、蜘蛛、蜈蚣、蝎子、蛇、河豚等动物毒素：黄蜂、蜘蛛、蜈蚣、蝎子、蛇、河豚等 2.植物毒素：植物毒素：蓖麻毒素蓖麻毒素、麦角、夹竹桃、毒箭木、曼陀罗、麦角、夹竹桃、毒箭木、曼陀罗、颠茄、乌头、水仙、百合、雷公藤等颠茄、乌头、水仙、百合、雷公藤等 3.微生物毒素：肉毒杆菌、黄曲霉、微囊藻、毒微生物毒素：肉毒杆菌、黄曲霉、微囊藻、毒蕈毒性毒性（toxicity）：外源化学物能够造成机体损害的能力）：外源化学物能够造成机体损害的能力毒性是化学物固有的特性，主要取决于化学结构和理化性质毒性是化学物固有的特性，主要取决于化学结构和理化性质一般指急性毒性，

4、用一般指急性毒性，用半数致死量（半数致死量（LD50）表示，是化学物表示，是化学物毒性分级毒性分级（clasification）和）和标签标签（labeling）的重要依据）的重要依据WHO全球化学品统一分类和标签制度全球化学品统一分类和标签制度Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals(GHS)化学物化学物物种物种接触途径接触途径LD50(mg/kg)乙醇乙醇氯化钠氯化钠硫酸亚铁硫酸亚铁硫酸吗啡硫酸吗啡苯巴比妥钠苯巴比妥钠滴滴涕（滴滴涕（DDT）木印防己碱木印防己碱盐酸士的宁盐酸士的宁烟碱烟碱

5、d-筒箭毒素筒箭毒素河豚毒素河豚毒素蓖麻毒素蓖麻毒素二恶英（二恶英（TCDD）肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素小鼠小鼠小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠小鼠小鼠豚鼠豚鼠大鼠大鼠经口经口腹腔腹腔经口经口经口经口经口经口经口经口皮下皮下腹腔腹腔静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉静脉 10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001蓖麻毒素（蓖麻毒素（racin）的毒性）的毒性小鼠静脉注射小鼠静脉注射 LD50 25g/kg小鼠腹腔注射小鼠腹腔注射 LD50 710g/kg狗静脉

6、注射狗静脉注射 LD50 12g/kg人致死量约人致死量约 70100 g（约（约 7-8 颗蓖麻子）颗蓖麻子）毒效应毒效应/作用作用（toxic effect）：外源化学物本身或其代谢产）：外源化学物本身或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与生物大分物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与生物大分子成分相互作用，引起机体有害的子成分相互作用，引起机体有害的生物学改变生物学改变，又叫，又叫有害有害作用（作用（adverse effect）毒效应是化学毒物在某些条件下引起机体健康有害作用的毒效应是化学毒物在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件可能影响毒效应表现，改变条件

7、可能影响毒效应 中毒中毒（poisoning）：指机体受毒作用引起功能或器质性改）：指机体受毒作用引起功能或器质性改变后出现的变后出现的疾病状态疾病状态（属临床术语属临床术语）外源性化合物外源性化合物暴露暴露吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄靶器官靶器官分子，细胞，器官毒效应毒效应终毒物毒效应谱毒效应谱（spectrum of toxic effects）：指毒效应的）：指毒效应的性质性质和和强度强度的变的变化，可以从机体负荷增加、轻微生理、生化改变到出现中毒症状、体化，可以从机体负荷增加、轻微生理、生化改变到出现中毒症状、体征，直至死亡：征，直至死亡：(1)机体对外源化学物的负荷（机体对外源化

8、学物的负荷（body burden）增加）增加 (2)意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变 (3)亚临床改变亚临床改变 (4)临床中毒临床中毒 (5)死亡死亡 (6)其它效应：致癌、致突变、致畸等其它效应：致癌、致突变、致畸等人群对环境有害因素的反应的金字塔形分布人群对环境有害因素的反应的金字塔形分布 靶器官靶器官（target organ）：指外源化学物或其代谢产物）：指外源化学物或其代谢产物直直接发挥毒作用接发挥毒作用的部位，往往只限于一个或少数几个（的部位，往往只限于一个或少数几个（镉镉、有机汞有机汞）与局部化学物或其代谢产物的浓度有关，但浓度最高的不与局部化学物或其代谢产物

9、的浓度有关，但浓度最高的不一定是靶器官（一定是靶器官（铅铅、DDT）某个特定器官成为毒物的靶器官，某个特定器官成为毒物的靶器官，可能与可能与毒动学毒动学/生物转生物转化和化和毒效学毒效学等多种因素有关：等多种因素有关：器官的在体内的解剖位置和功能器官的在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官毒物吸收和排泄器官 该器官的血液供应该器官的血液供应 具有特殊的摄入系统具有特殊的摄入系统 百草枯百草枯（Paraquat）代谢毒物的能力和活化代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡解毒系统平衡 存在特殊的酶或生化途径存在特殊的酶或生化途径 毒物与特殊的生物大分子结合毒物与特殊的生物大分子结合 对损伤的修复能

10、力对损伤的修复能力 对特异性损伤的易感性对特异性损伤的易感性 生物学标志生物学标志（biomarker）：以前叫）：以前叫生物标志生物标志物物，指对通，指对通过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其代谢产物过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其代谢产物以及它们引起的生物学后果的以及它们引起的生物学后果的可测定指标可测定指标。可分为：。可分为：暴露暴露生物学标志（生物学标志（biomarker of exposure）效应效应生物学标志（生物学标志（biomarker of effect）易感性易感性生物学标志（生物学标志（biomarker of susceptibility）暴露生物学

11、标志暴露生物学标志（biomarker of exposure）：测定组织、）：测定组织、体液或排泄物中的外源化学物及其代谢产物或与内源性物体液或排泄物中的外源化学物及其代谢产物或与内源性物质的反应产物，作为质的反应产物，作为吸收剂量吸收剂量或或靶剂量靶剂量的指标，提供有关的指标，提供有关暴露于外源化学物的信息。可分为：暴露于外源化学物的信息。可分为：接触内剂量接触内剂量标志（外源化学物或代谢产物，如标志（外源化学物或代谢产物，如 cotinine）生物效应剂量生物效应剂量标志（标志（DNA加合物、血红蛋白加合物）加合物、血红蛋白加合物）效应生物学标志效应生物学标志（biomarker of

12、effect）：指外源化学物）：指外源化学物引起的机体中可以测得的生理、生化、行为或其他方面的引起的机体中可以测得的生理、生化、行为或其他方面的改变。包括：改变。包括：早期生物效应（早期生物效应（early biological effect）结构和结构和/或功能改变（或功能改变（altered structure/function）疾病（疾病（disease）易感性生物学标志易感性生物学标志（biomarker of susceptibility）：反映）：反映个体对外源化学物的生物易感性指标。如代谢酶及靶分个体对外源化学物的生物易感性指标。如代谢酶及靶分子的子的基因多态性基因多态性，DNA

13、 损伤修复能力的差异等，主要由损伤修复能力的差异等，主要由遗传因素所致，后天因素也可以影响。遗传因素所致，后天因素也可以影响。芳烃羟化酶芳烃羟化酶（AHH）环境基因组计划环境基因组计划（Environmental Genome Project,EGP）暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志暴露标志暴露标志效应标志效应标志剂量剂量（dose）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素（“The dose makes the poison”，Paracelsus）。包括：）。包括：外剂量外剂量：给药剂量（

14、：给药剂量（administered dose），应用剂量（），应用剂量（applied dose），），暴露剂量暴露剂量（exposure dose）内剂量内剂量：吸收剂量（：吸收剂量（absorbed dose），送达剂量（），送达剂量（delivered dose）生物有效剂量生物有效剂量（biological effective dose），也叫），也叫靶剂量靶剂量（target dose）：指到达作用部位的量，或到达靶器官并与之相互作用的量）：指到达作用部位的量，或到达靶器官并与之相互作用的量内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量

15、，以mg/kg,mg/m3,mg/L表示表示效应效应（effect）：也叫）：也叫量反应量反应（gradual response），指外源化），指外源化学物与机体接触后产生的生物学改变，可以用计量单位来表示，学物与机体接触后产生的生物学改变，可以用计量单位来表示，如如mg、mmHg、U等，属于等，属于计量资料计量资料反应反应（response）：也叫）：也叫质反应质反应（quantal response），指外源），指外源化学物与机体接触后产生某种效应的个体在群体中所占的比率，化学物与机体接触后产生某种效应的个体在群体中所占的比率，一般用百分率或比值表示，属于一般用百分率或比值表示，属于计数资

16、料计数资料 是毒理学最重要的概念之一，有是毒理学最重要的概念之一，有重要的毒理学意义重要的毒理学意义：有助于发现化学物的毒效应性质有助于发现化学物的毒效应性质 可用于比较不同化学物的毒性可用于比较不同化学物的毒性 有助于确定机体易感性分布有助于确定机体易感性分布 是判断外源化学物与机体损伤之间有是判断外源化学物与机体损伤之间有因果关系因果关系的证据的证据 是是安全性评价安全性评价和和危险度评估危险度评估的重要内容的重要内容曲线曲线应用于应用于基础基础在曲线中段在曲线中段斜率斜率在剂量轴上在剂量轴上位置位置剂量剂量-效效应关系应关系量反应（最大效量反应（最大效应的分数），应的分数），Log剂量剂

17、量游离的系游离的系统，个体统，个体受体理论受体理论对相似机制斜对相似机制斜率相等（质量率相等（质量作用定律）作用定律）表示个体易表示个体易感性或感性或Ka剂量剂量-反反应关系应关系质反应（累积反质反应（累积反应者分数），应者分数），Log剂量剂量群体群体经验（统计经验（统计学理论）学理论）取决于易感性取决于易感性分布和分布和SD表示群体的表示群体的中位易感性中位易感性 在在游离器官游离器官/组织组织的量反应的量反应比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 在在整体动物整体动物的量反应的量反应 比较复杂多样，双曲线，直线、比较复杂多样，双曲线，

18、直线、S型曲线等型曲线等在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量天的剂量-效应关系效应关系剂量反应曲线反映个体对外源化学物毒作用剂量反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布易感性的分布，基本类，基本类型是型是 S 型型分布分布对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多数，可以呈数，可以呈正态正态分布（对称分布（对称 S 型），也可以呈型），也可以呈非正态非正态分布（非对称分布（非对称 S型）型）曲线曲线中间部分中间部分，即反应率，即反应率50%附近，斜率最大，较小的剂量变化反应附近，斜

19、率最大，较小的剂量变化反应率就可以有较大变化，因此最敏感率就可以有较大变化，因此最敏感实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图。反应关系的模式图。个体易感性：个体易感性：A，完全相同；，完全相同；B，成正态分布；，成正态分布；C，成偏态分布，成偏态分布 两种化学物（两种化学物（A、B）的）的LD50相同，但剂量反相同，但剂量反-应曲线的斜应曲线的斜率不同，引起中毒的危险性不一样率不同，引起中毒的危险性不一样 上限参数上限参数（致死剂量）（致死剂量）绝对致死剂量（绝对致死剂量（absolute lethal dose,LD100）半数

20、致死剂量半数致死剂量（median lethal dose,LD50）最小致死剂量（最小致死剂量（minimal lethal dose,MLD or LD01）最大耐受剂量或最大非致死剂量（最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose,MTD or LD0）下限参数下限参数（无作用剂量、阈剂量）（无作用剂量、阈剂量）最大无作用剂量最大无作用剂量（maximual no-effect dose,ED0）：外源化学）：外源化学物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现任何损

21、害作用的最高剂量。在和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在毒理学试验中，相当于毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level,NOAEL）观察到有害作用的最低剂量观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level,LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某种有害作用的最低剂量种有害作用的最低剂量NOAEL 和和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化随着观察指标和检测手段的更新而变化阈剂量阈剂量

22、（threshold dose）：指外源化学物使接触对象）：指外源化学物使接触对象开始开始发生发生效应（个别个体出现某种最轻微的异常改变）所需的最低剂量，效应（个别个体出现某种最轻微的异常改变）所需的最低剂量，也叫也叫最小有作用剂量最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）有害效应的阈值是介于有害效应的阈值是介于NOAEL与与LOAEL之间的一个之间的一个理论值理论值可分急性阈剂量（可分急性阈剂量（acute threshold dose,Limac）和慢性阈剂量）和慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch）也可以随着观察指标和检测手段的更新

23、而变化也可以随着观察指标和检测手段的更新而变化 DoseResponseEnzyme InductionAnaemiaRenaldamageNOEL 1NOEL 2NOEL 3NOEL:NO OBSERVED EFFECT LEVEL安全限值安全限值（safety limit）相当于卫生标准，现在也有人叫相当于卫生标准，现在也有人叫健康指导值健康指导值，是对各种环境介质（空气、水、土壤、食品等）中含有化学、物理和是对各种环境介质（空气、水、土壤、食品等）中含有化学、物理和生物有害因素的限量以及人群接触这些有害因素的限量要求。在低于生物有害因素的限量以及人群接触这些有害因素的限量要求。在低于安全

24、限值范围内长期暴露，根据现有的认识，不会出现直接或间接的安全限值范围内长期暴露，根据现有的认识，不会出现直接或间接的损害作用（健康危害）损害作用（健康危害）制定安全限值的重要依据是制定安全限值的重要依据是毒理学资料毒理学资料，包括动物实验资料和人群研，包括动物实验资料和人群研究资料，其中最重要的参数是究资料，其中最重要的参数是NOAEL和和LOAEL。一般是：。一般是：安全限值安全限值=NOAEL或或LOAEL/不确定系数或安全系数不确定系数或安全系数 （现在倾向于用（现在倾向于用BMD代替代替NOAEL或或LOAEL）每日允许摄入量每日允许摄入量（acceptable/allowable d

25、aily intake,ADI）：指正常）：指正常成人每日从外环境摄入体内的特定化学物的成人每日从外环境摄入体内的特定化学物的总量总量（mg/kgbw）。在）。在该剂量下，终身每日摄入某化学物不会引起人体健康的任何可测知的该剂量下，终身每日摄入某化学物不会引起人体健康的任何可测知的健康危害。一般用于健康危害。一般用于人为加入的化学物人为加入的化学物，如食品添加剂、农药或兽药，如食品添加剂、农药或兽药残留等。也可以是残留等。也可以是AWI可耐受摄入量可耐受摄入量（tolerable daily intake,TDI）：用于）：用于不可避免的污染不可避免的污染物物。也可以是。也可以是TWI临时每周

26、耐受摄入量临时每周耐受摄入量（provisional tolerable weekly intake，PTWI）：）：用于有蓄积性的污染物，如重金属用于有蓄积性的污染物，如重金属参考剂量参考剂量（reference dose，RfD）：为环境介质（空气、水、土壤、）：为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值。用于食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值。用于有阈值有阈值的危险度的危险度评价，人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平化学物质的条件评价，人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平化学物质的条件下，预期发生非致癌性有害效应的危险度可低至不能检出水平下，预期发

27、生非致癌性有害效应的危险度可低至不能检出水平实际安全剂量实际安全剂量（virtual safety dose,VSD）：用于）：用于无阈值无阈值的效应，如的效应，如化学物的遗传毒效应、致癌作用。指肿瘤超额发生率低于化学物的遗传毒效应、致癌作用。指肿瘤超额发生率低于可接受危险可接受危险度度水平（水平（10-6，即百万分之一）所对应的暴露剂量，即百万分之一）所对应的暴露剂量最高允许浓度最高允许浓度（maximum allowable concentration,MAC）：一般指）：一般指作业场所空气中某种有害化学物不能超过的浓度限值。在此浓度下，作业场所空气中某种有害化学物不能超过的浓度限值。在此

28、浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。也可工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。也可用于生活环境（大气、水体、土壤）有害物质的限值。食品毒理学中用于生活环境（大气、水体、土壤）有害物质的限值。食品毒理学中的有害物质在各种食品中的的有害物质在各种食品中的最大残留量最大残留量也与此类似也与此类似阈限值阈限值（threshold limit value,TLV）：美国政府工业卫生学家协会）：美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）推荐的生产车间中有害物质的职业接触限值。绝大多数）推荐的生产车间中有害物质的职业接触限值。绝大多数工人反复接触不致引起有害损害作用

29、，但不排除个别敏感个体可能出工人反复接触不致引起有害损害作用，但不排除个别敏感个体可能出现职业危害现职业危害毒性参数和安全限值与剂量轴毒性参数和安全限值与剂量轴低 高 安全限值 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL LD0 MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 毒作用带毒作用带（toxic effect zone）：表示外源化学物毒作用特点，是对）：表示外源化学物毒作用特点，是对LD50 等表示某一个等表示某一个“点点”的剂量参数的补充的剂量参数的补充急性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone,Za

30、c）：半数致死量与急性阈剂）：半数致死量与急性阈剂量的比值。量的比值。Zac小，说明从轻微损害到急性致死的剂量范围窄，引起小，说明从轻微损害到急性致死的剂量范围窄，引起急性中毒死亡的危险性大急性中毒死亡的危险性大 Zac=LD50/Limac慢性毒作用带慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）：急性阈剂量与慢性阈）：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。剂量的比值。Zch大，说明急性与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由大，说明急性与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由极轻微毒效应到明显的中毒表现之间发展的过程比较隐匿，易被忽视，极轻微毒效应到明显的中毒表现之间发展的过程比较隐匿

31、，易被忽视，因此发生慢性中毒的危险性大因此发生慢性中毒的危险性大 Zch=Limac/Limch 用用NOAEL表示阈剂量，毒作用带相当于表示阈剂量，毒作用带相当于毒作用范围毒作用范围（margin of toxic effect,MOT）MOTac=LD50/NOAELac MOTch=NOAELac/NOAELch 治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）：表示药物的安全性，）：表示药物的安全性，TI 越大，安全性越高。越大，安全性越高。TI=LD50/ED50 安全范围安全范围（margin of safety,MOS）：最小致死剂量与药）：最小致死剂量与药效效ED9

32、9的比值：的比值：MOS=LD01/ED99 只能用于单次给药只能用于单次给药 用于质反应（反应率）用于质反应（反应率）暴露范围暴露范围（margin of exposure,MOE）：人群暴露量的估计值）：人群暴露量的估计值与动物实验获得的与动物实验获得的NOAEL之间差异的大小之间差异的大小 MOE=NOAEL/人群暴露剂量（人群暴露剂量（EED）（MOE大，危险性小）大，危险性小）危害范围危害范围（margin of hazard,MOH）：人群暴露量的估计值与）：人群暴露量的估计值与安全限值之间差异的大小安全限值之间差异的大小 MOE=人群暴露剂量（人群暴露剂量（EED）/安全限值安全

33、限值 （MOH大，危险性大）大，危险性大）安全范围、暴露范围和毒作用范围安全范围、暴露范围和毒作用范围低 高 安全限值 人群暴露量 NOAEL NOAEL LD50 或VSD 估计值 慢性 急性 安全范围 暴露范围 慢性毒作用范围 急性毒作用范围 对于对于剂量剂量-效应关系效应关系研究，可以用强度和效能比较两种或研究，可以用强度和效能比较两种或几种化学物的毒作用几种化学物的毒作用（量反应）（量反应）强度强度（potency）：相等效应时剂量的差别）：相等效应时剂量的差别 在剂量在剂量-效应曲线中，产生等效应效应曲线中，产生等效应1/2 Emax所需剂量与强度所需剂量与强度成反比成反比 效能效能（efficacy）：效应的差别，用）：效应的差别，用最大效应最大效应（Emax）表示，）表示，取决于化学物本身的内在活性和毒作用特点取决于化学物本身的内在活性和毒作用特点4 种化学物剂量种化学物剂量-效应关系比较。效应关系比较。强度强度AB,C与与B分两种情况；分两种情况；效能效能A=B，CD