不同种类的ACEI临床应用特点余振球精选-2课件.ppt

1、不同种类的ACEI临床应用特点 首都医科大学附属北京安贞医院高血压科余振球第1页，共42页。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是治疗高血压和心力衰竭有一定特点的重要药物。自从1965年，Ferreira 从毒蛇（Bothrops jararaca）毒液分离出一种最初认为具有抑制激肽酶和加强缓激肽作用，随后又被证实也具有抑制ACE作用的肽类物质以来，ACEI在世界范围内得到了极大的研究、发展和应用，是当今世界上研究开发、应用销售增长最快的一类心血管药。第2页，共42页。ACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、肾功能不全并蛋白尿

2、等情况，ACEI是首选药物。JNC7明确提出，唯有ACEI是拥有全部6个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发）的抗高血压药。第3页，共42页。血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制 ACEI通过与ACE的多个活性部位结合抑制ACE的活性。ACEI对循环和组织的AngII的生成都有抑制作用。通过抑制AngII的生成，产生以下效应：第4页，共42页。扩张血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，对交感缩血管纤维末梢作用降低，去甲肾上腺素的释放减少，直接作用与中枢神经系统，抑制交感活性；抑制和逆转心血管重塑；抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形成，稳定斑块，改善

3、血管内皮功能，降低PAI的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血管内血栓形成；第5页，共42页。减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱，减轻心脏负荷；同时减轻醛固酮对心血管系统的不良影响；减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化，延缓肾功能恶化。第6页，共42页。强适应证-只有ACEI拥有全部6个强适应证JAMA.2019;289:2560-2572醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂强适应症强适应症利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发第7页，共42页。一、血管紧张素转换酶抑制剂分类 各种ACEI的共同基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之

4、失活。其分类如下：第8页，共42页。1根据化学结构可分为：(1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；(3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；(4)异羟肟基类：伊屈普利。2根据药代动力学可分为（1）经肾通道排泄：（2）经肝肾双通道排泄：3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为（1）高亲和力（2）低亲和力 各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：第9页，共42页。喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利高低Dzau VJ.et al.Am J Cardiol 2019;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织

5、亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力第10页，共42页。用于临床的主要ACEI的特点名称 化学类别 Icso(nmol/L)作用时间(h)排泄卡托普利 SH23-35 612肾依那普利COOR1.0-4.51824 肾阿拉普利SR 24 肾西拉普利COOR1.93 24+肾地拉普利COOR40 1624 肾贝那普利COOR2.024肾肝福辛普利POOR11-1624 肾肝赖诺普利COOH1.724肾莫昔普利COOR1.1-2.61218 肾培哚普利COOR2.41824 肾喹那普利COOR3.0 24 肾肝雷

6、米普利COOR1.5-4.224肾螺普利COOR0.81 24肾肝群多普利COOR 24 肾肝左芬普利SR8.0 1824 肾肝第11页，共42页。各类ACEI特点 一、降压特点 二、组织亲和力 三、排泄途径 四、靶器官的保护 五、咳嗽方面 六、临床应用第12页，共42页。依那普利（E）单用和与利尿剂联用降压作用的比较（随机双盲法）文献 高血压严重度剂量血压下降值 有效率相对效力 （人数）（mg/天）（mmHg）（%）（用药时间）HCTZ 轻或中度E20-4015/11 22 Viet(1984)（455）HCTZ50-100 20/13 42 E+HCTZE E+HCTZ33/21 80 （

7、8周）Rosenthal et al.E20-40 24/14(1990)轻或中度HCTZ12.5-25 18/16 E+HCTZE（69）E+HCTZ 29/20（8周）E20-40 13/3 47Vaisse at al.中或重度 HCTZ12.5-25 17/11 47 E+HCTZE (1991)（146）E+HCTZ 30/17 67HCTZ （8周）E10-40 14/12 71 Label et al.轻或中度 HCTZ25-100 15/11 61 E=HCTZ (1991)(193)（8周）*血压（收缩压/舒张压）平均下降值（卧、坐、立位相似），与给药前相比。*有效率指舒张压

8、下降到 90mmHg。第13页，共42页。依那普利（E）与B受体阻滞剂降压疗效比较（随机双盲平行试验）文献 高血压严重度剂量血压下降值 有效率 相对备注 （人数）（mg/天）（mmHg）（%）效力 （用药时间）Alenlol(A)中或重度 E20-4020/19 E A 加HCTZGabriel et al.（176）A50-100 16/19 E67%(1985)（16周）A 62%Sleiner et al,轻或中度E10-4013/11 E=A 单用(1990)（172）A50-100 13/12（5-8周）Webster et al.轻或中度 E20-40 49/25 76 E A 加

9、HCTZ(1986)（80）A50-100 32/21 79 E67%（10周）Z 62%第14页，共42页。各种ACEI降压疗效的比较（随机双盲法平行试验）文献 高血压严重度剂量（mg/天）血压平均下降 有效率相对 备注 （病例数）（用药时间）（mmHg）（%）效力Benazepril(B)轻或中度 E20 19/14 79 BE 3周时有的Bellatt at al.(1990)（117）B10 17/16 78 患者加HCTZ Captopril(C)轻或中度 E10-20 19/14 79 E=C加HCTZCaranin(1986)（135）C50-100 17/16 78E20%（1

10、2周）C23%E20-40Steiner et al.轻或中度 C50-20013/11 EC 单用 (1990)(149)(5-8周)9/8第15页，共42页。文献 高血压严重度剂量（mg/天）血压平均下降 有效率相对 备注 （病例数）（用药时间）（mmHg）（%）效力E10-40Rumboldt et al.中或重度C50-10037/26 100 E=DE66%(1988)（69）（9周）29/21 97D80%E10-20 E5-40 21/16 98 E=L ACEI单用Lisinopril(L)轻或中度 L10-40 24/17 96 Espinels et al.(97）(6周)

11、E10-40Quinapril(Q)轻或中度 Q10-40 24/16 80 E=Q 加HCTZTaylor (258)(28周)17/14 90E7%(1989)Q9%Ramipril(R)轻或中度 E10-20 18/13 73 E=R 加PiretenideZabludowskl（174）R5-10 18/13 76 E17%et al.(1989)（12周）R18%第16页，共42页。主要ACEI谷峰比值 药物谷：峰（%）贝那普利45-88卡托普利40-53喹那普利60-63依那普利50-80赖诺普利50-80培哚普利 30群多普利50-100福辛普利 50第17页，共42页。上图为未

12、治上图为未治疗时血压疗时血压 中图为晚上中图为晚上服福辛普利服福辛普利下图改为早下图改为早晨服药，血晨服药，血压平稳。压平稳。第18页，共42页。预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention TrialPREVEND IT研究研究组代表：组代表：F.W.Asselbergs and W.H.van GilstPREVEND ITPREVEND IT第19页，共42页。背景 微量蛋白尿和高危心脏病患者的发病率和死亡率有关 ACE抑制剂和他汀类药物被证明能降低这些人群的微量蛋白尿和心血管

13、的危险性 至今没有一项针对低危险人群进行的，使用ACE抑制剂和他汀类药物降低微量蛋白尿和临床事件的干预试验第20页，共42页。蛋白尿的治疗效果尿蛋白尿蛋白(%)福辛普利福辛普利-31.43*-29.5*0-10-20-303月月 4年年*p0.001第21页，共42页。主要终点：无事件生存福辛普利福辛普利无事件生存率无事件生存率1.000.950.90RRR 44%*随访随访(月月)福辛普利福辛普利N=425安慰剂安慰剂 N=429010 20 30 40*风险比风险比0.56(0.30至至1.04),p=0.07 风险比风险比0.53(0.28至至0.995),p0.05。调整基线特征的差别

14、。调整基线特征的差别第22页，共42页。单项终点：福辛普利安慰剂(n=429)福辛普利(n=425)心血管疾病死亡率因心血管疾病而住院的发生率 MI/心肌梗塞 心衰 周围血管病变3(0.7%)10(2.3%)2(0.5%)2(0.5%)3(0.7%）10(2.4%)01(0.2%)中风10(2.3%)1(0.2%)*终末期肾病00*风险比：风险比：0.10(0.01至至0.78),p=0.028第23页，共42页。总 结 基线蛋白尿在50mg/24h以上的患者事件发生率显著高于低于50mg/24h的患者 福辛普利显著降低血压和微量蛋白尿，减少主要终点的发生率 福辛普利使得微量蛋白尿在50毫克/

15、24小时以上的病人的心血管事件的危险度归于正常第24页，共42页。离子捕获是蒙诺在人体心肌细胞内浓度较高的潜在机制Am J Cardiol 1993;72:25H离子捕获细胞内离子状态细胞外分子状态OPOOONOOPOHOONOH膦酸基在心肌细胞的离子捕获第25页，共42页。100 80 60 40 20 00.1 1 10 100 1000心肌ACE活性的抑制(%)蒙诺雷米普利卡托普利赖诺普利依那普利浓度(mol/L)Am J Cardiol 1993;72:25HACEI心脏保护差异大于相似第26页，共42页。蒙诺蒙 诺肾排泄44%肝排泄46%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除肝、肾双通道排

16、泄的ACEI第27页，共42页。ACEI清除特性(AHA 声明)药物名称药物名称排泄途径排泄途径卡托普利肾脏依那普利肾脏赖诺普利肾脏培哚普利肾脏雷米普利肾脏福辛普利福辛普利肾脏肾脏/肝脏肝脏喹那普利肾脏苯那普利肾脏莫西普利肾脏群哚普利肾脏/肝脏Circulation.2019;104:1985-91第28页，共42页。肾功能不全患者服用不同ACEI的AUC变化严重肾功能不全患者服用不同ACEI后,与肾功能正常者比较的相对药-时曲线下面积(AUC)Data on file.福辛普利拉培哚普利拉1510501.6 3.8 4.0 4.3 4.8 5.1 10.1 12.7雷米普利拉赖诺普利苯那普利

17、拉依那普利拉西拉普利拉喹那普利拉相对AUC值（与正常人比较的倍数)第29页，共42页。不同ACEI减量标准药物药物代谢清除途径代谢清除途径减量服用减量服用开博通开博通肾肾GFRGFR依那普利依那普利肾肾GFRGFR雷米普利雷米普利肾肾GFR30GFR3050ml/min50ml/min培哚普利培哚普利肾肾GFRGFR西拉普利西拉普利肾肾?贝贝那普利那普利肾肾GFR30ml/minGFR30ml/min福辛普利福辛普利肾肾/肝肝GFR10ml/minGFR10ml/min第30页，共42页。伴有肾损害高血压急症的处理伴有肾损害高血压急症的处理 患者男患者男,29,29岁岁,原发性高血压原发性高血

18、压3 3级级(极高危人群极高危人群),),脑脑出血恢复期出血恢复期,慢性肾功能不全慢性肾功能不全,肾功能衰竭肾功能衰竭,入院时入院时血压血压180/110mmHg,180/110mmHg,血肌酐血肌酐4.0-5.0mg/dL.4.0-5.0mg/dL.给予饮食控制给予饮食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普利和利尿剂治疗，即保肾治疗，半年后血肌酐利和利尿剂治疗，即保肾治疗，半年后血肌酐4.7-5.3mg/dL,4.7-5.3mg/dL,血压血压120/88mHg,120/88mHg,病人各项指标恢复病人各项指标恢复.第31页，共42页。患者超声比较患者超声比较 治

19、疗前治疗前 治疗后治疗后左房内径左房内径(mm)29.0 30.5 (mm)29.0 30.5 室间隔厚度室间隔厚度(mm)17.4 11.7(mm)17.4 11.7室间隔运动幅度室间隔运动幅度(mm)5.7 6.22 (mm)5.7 6.22 主动脉根部内径主动脉根部内径(mm)32.9 35.6(mm)32.9 35.6左室舒末内径左室舒末内径(mm)55.0 41.3(mm)55.0 41.3左室收末内径左室收末内径(mm)36.0 24.0(mm)36.0 24.0肺动脉根部内径肺动脉根部内径(mm)27.2 22.6(mm)27.2 22.6射血分数射血分数(%)63.0 72.0

20、(%)63.0 72.0第32页，共42页。患者男患者男,69岁岁,原发性高原发性高血压血压3级级(极高危极高危),高血高血压左心室肥厚压左心室肥厚,脑血栓脑血栓形成形成(恢复期恢复期),肾功不全肾功不全(氮质血症期氮质血症期),左肾癌左左肾癌左肾切除术后肾切除术后.既往只用既往只用受体阻滞剂和受体阻滞剂和CCB,平均平均血压血压130/75mmHg,加用加用福辛普利后平均血压降福辛普利后平均血压降至至99/57mmHg第33页，共42页。患者女患者女,61岁岁,原发性高原发性高血压血压3级级,极高危人群极高危人群,糖糖尿病尿病2型型就诊前服复方降压片就诊前服复方降压片,每日每日2片片,血压控

21、制在血压控制在162/88mmHg,因确诊糖尿因确诊糖尿病改用福辛普利和硝苯地病改用福辛普利和硝苯地平缓释片治疗半月后症状平缓释片治疗半月后症状消失消失,24h血压控制在血压控制在121/69mmHg.第34页，共42页。Kef lkdjfkajflajd第35页，共42页。Kef lkdjfkajflajd第36页，共42页。HOPE investigators.Lancet 2000;355:253-9高组织亲和力的ACEI具有良好的心血管保护作用HOPE试验9541名高危患者：55岁；无心衰；血管病或糖尿病+1个以上危险因素雷米普利10mg/天Vit.E 400 IU安慰剂心梗、中风死亡

22、(心血管原因)糖尿病并发症、心衰、PCI第37页，共42页。HOPE研究糖尿病亚组终点终点 ACEI组 安慰剂组 相对危险度下降 P人数 1,8081,769主要终点(%)心梗、中风和心血管死亡联合终点15.319.8 25%0.0004中风 4.26.01 33%0.0074所有原因心血管死亡 6.29.7 37%0.00心肌梗死 10.212.9 22%0.01次要终点(%)冠脉重建 14.016.4 17%0.031不稳定性心绞痛入院 11.811.7 0%NS 心绞痛恶化 20.1 22.4 13%0 057nHOPE and MICRO-HOPE Study.Lancet 355:2

23、53-253;2000第38页，共42页。高组织RAAS亲和力的ACEI可显著减少心血管事件 其靶器官保护作用独立于降压作用 ACEI对各亚组病人均有益，危险性越高，病人获益越大 在常规药物治疗基础上加用ACEI可预防阻止动脉粥样硬化的进展HOPE试验的意义HOPE investigators.Lancet 2000;355:253-9第39页，共42页。全部患者的实际肾存活洛汀新洛汀新 31/300安慰剂安慰剂 57/283年0 1 2 3100%80%60%40%20%0%未达到终点的患者百分数P0.01AIPRI试验的结果Maschio G,et al.N Engl J Med 2019

24、:334:939-94553%第40页，共42页。洛汀新组到达终点的危险性降低53%对轻度肾衰效果尤好，危险性降低71%在AIPRI试验的延展试验中，继续使用洛汀新达6.6年，证实了洛汀新保护肾功能的长期疗效Maschio G,et al.N Engl J Med 2019:334:939-945AIPRI试验的结果第41页，共42页。高组织亲和力的ACEI具有显著的肾脏保护作用 洛汀新是第一个被证明对各种原因所致的肾功能不全都有良好疗效的药物洛汀新对肾衰早期具有更好的保护作用可延缓轻、中度肾功能衰竭的进程干预组织ACE的激活在肾脏保护作用中占据重要地位AIPRI试验的意义Maschio G,et al.N Engl J Med 2019:334:939-945第42页，共42页。