新版GMP质量控制和质量保证的理解和探讨-课件.ppt

1、新版GMP质量控制和质量保证的理解和探讨 浙江省食品药品检验所 李会林质量风险管理是本版药品生产质量管理规范重要的理念n本版药品生产质量管理规范第三条、第十三条、第十四条和第十五条阐明质量风险管理的目的、方式、评估和文件系统的适应性n药品生产质量管理规范所控制的目标就是基于对质量风险的控制来达到我们为之所进行的一切努力的总目标保证产品安全、有效，质量可靠符合要求。n通过科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证，为产品出具准确、可靠的质量分析报告以证明所生产的产品质量是否安全、有效和符合要求n质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原敷料、包才、工艺用水、中间体及成品的质量标

2、准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。n实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。质量控制和质量保证是质量风险管理最重要技术支撑n如何科学性、正确性和有效性进行的质量控制和质量保证的工作的展开和可持续性发展n本版药品生产质量管理规范第十二条从人、机、料、环、第十二条从人、机、料、环、法方面阐明了质量控制的基本要求法方面阐明了质量控制的基本要求n人、机、料、环、法是企业对人、机、料、环、法是企业对质量控制和质量保证及实验室能力确认的五大要素五大要素质量控制和质量保证的第一大要素 人 员n诚信诚信

3、n本版药品生产质量管理规范第四条第四条 企业应当严格执行本企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。n任何一个从事质量检验和质量管理的人员他的职业生涯应始终以真实诚实为底线n在检查中真实性的问题常在下列的记录中可见：1，环境的记录n2，仪器的使用记录3，各个中间体的在线检验记录4，水系统、净化空气系统的在线监控和维护保养记录5各个原、敷料的进库检验6，成品出厂检验（一些鉴别）7仪器的校验（间接）n在检查中真实性的问题常在现场检查中可见：1，仪器性能2特殊的试剂3，稳定性图谱的真实性n有诚信不良记录的人员不适应从事质量检验和质量管理

4、工作n数量、资格、职责、能力、培训n本版药品生产质量管理规范第七条第十二条第二十三条第二第七条第十二条第二十三条第二十五条第二百一十八条第二百一十九条和对企业配备的质量管十五条第二百一十八条第二百一十九条和对企业配备的质量管理和质量检验人员的数量、岗位的职责、上岗前培训和继续培训、理和质量检验人员的数量、岗位的职责、上岗前培训和继续培训、学历、阅历、能力提出了必要的要求和条件。学历、阅历、能力提出了必要的要求和条件。nn质量控制实验室的检验人员职责：1，确认实验条件 2，按规定的标准和相应的的操作规程操作 3，真实的记录实验过程、计算结果4，及时的实事求是的报告不合格及异常情况 5，妥善的保留

5、样品直至实验结果审核通过6，实事求是的报告所有经手检验的实验结果，并保留所有的实验记录n质量控制实验室的管理人员职责：1，监督实验室流程的有效实施和管理 2，制定样品接受规程 3，确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制 4，制定实验结果的评估批准程序 5，对实验室的流程实施有效的管理 6，评估批准实验结果 7，决定实验室多余样品的处置n检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验工作量（包括检验项目的数量与频率）的相符性。检验人员的技术水平的质量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目的检验技术难度相符性。n学历与专业n培训的次数和内容是否与本人从事的检验相关n

6、注意：1，人员调动频繁，新人员的培训n2，培训内容与技术人员的岗位相关性n3，培训师资人员的能力与水平n4，技术人员的岗位培训应既有理论也有实际操作n5，定期评估培训的实际效果n检查员对培训效果和实际检验操作能力的现场考核常见的 有下列几种类型n常用精密仪器和常规检验的基本操作和对基本原理的正确理解n如何排除对测定结果的干扰n常用的试剂标准滴定液标准品溶液等的配置管理和使用n对检验所得的精密仪器数据或图谱的正确分析n检验标准的正确理解和操作；对有关的仪器使用维护保养和检验方法的SOP的正确理解和操作n检验结果的计算和判断n新版GMP强调了取样人需经授权。取样人的健康要求：有传染病和身体暴露部分

7、有伤口的人员不宜进行取样操作。取样人的专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施质量控制和质量保证的第二大要素 仪器设备 n本版药品生产质量管理规范第七条第十二条第七十五条第七条第十二条第七十五条第八十二条第八十六条第九十条第九十一条第九十二条第九十三第八十二条第八十六条第九十条第九十一条第九十二条第九十三第九十四条条对企业应当配备的设施、设备、仪器的性能、精度、第九十四条条对企业应当配备的设施、设备、仪器的性能、精度、使用记录、维护保养、校准和检查、状态标识和有效期提出了必使用记录、维护保养、校准和检查、状态标识和有效期提出

8、了必要的要求和条件。要的要求和条件。n分清仪器设备的用途和性能，正确理解各仪器的使用、维护保养和校验的目的n辅助检验用的普通的仪器设备（如电炉、离心机、震荡仪、超声仪、脱气、抽滤、真空泵、氮吹仪、水浴锅、蒸发仪、冰箱、空调、粉碎机、除湿机等）的确认n是否可正常运转n型号及技术指标范围的符合性n放置及运行的环境是否产生干扰或被干扰n直接参与实验并出具数据的精密仪器仪表及严格控制实验条件的精密设备（如各类光谱、色谱仪、天平、烘箱、马富炉、溶出仪、熔点仪，崩解仪、脆碎仪、计、水分测定仪、电位滴定仪等）的确认n型号及技术指标范围的符合性n（设备、仪器的能力与本实验室承担的检品要求的相符合性）n类型、技

9、术指标必须与各个标准中的实验要求相匹配n天平称样量万分之一称样量（可放宽至）十万分之一n等精密测定仪器的各类检测器、柱子控温设备泵比色皿（不同规格的石英杯）n可调节的波长范围旋光仪的光源（钠灯汞灯卤素灯）旋光仪和折光仪的控温设备原子吸收分光光度法中消解用的石墨炉n马富炉烘箱的温度范围离心机的转速及温度的控制恒温水浴锅的精度n测定熔点的温度计（.刻度，校正值的限度）用于含样品炽灼残渣的铂金坩埚n仪器状态：n是否可正常运转（合格证）n是否经相关计量部门鉴定或校验并贴有有效的标识 n企业质量管理部门应对计量部门的计量校验报告的有效性和符合性(与实际使用的技术指标是否涵盖是否相符)进行审核认定。n是否

10、有专人保管n是否按要求建立自校或复验程序，并及时按程序进行自校或复验 n企业质量管理部门应对有些虽经计量部门校验，但使用率高、不稳定、易出现波动的仪器建立计量部门校验效期内的期间（自校）核查程序并纳入仪器使用的SOP，期间核查的内容和时间长短可仪器的性能而定。n企业质量管理部门应对有些虽可不经计量部门强行校验，但它们的一些性能（如精密度、准确度、重现性）将会直接影响检验结果的正确性的仪器设备建立科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOPn企业质量管理部门应对有些虽经计量部门强行校验，但校验的项目未涵盖一些用于药品测定的重要性能项目的仪器设备建立特定项目的科学合理自校程序并纳入仪器使用的SOP，如溶

11、出度仪的标准水杨酸片校正法、紫外-可见光分光光度计的吸光度的准确度的校正（重格酸钾法）、红外光分光光度计的吸光度的波数准确度的校正（聚苯乙烯膜法）等n是否建立了正确的仪器使用和维护保养的SOP n制定正确的n必须与现场的仪器类型型号相匹配n必须步骤清晰技术参数指标合理，具有可操作性n中应涵盖仪器的使用注意事项、维护保养及期间核查或日常自校程序n是否有使用登记记录和自校或复验、维护保养的记录n用于定量分析的玻璃仪器（容量瓶、移液管、刻度吸管、滴定管、量入式量筒、微量注射器、比重瓶等）应经有关计量部门n 或企业内有校验资格的员工进行定期校验，并逐一标明校验合格标识及效期标识。n企业内有校验资格的员

12、工n资格的符合性n校验标准和校验物质的正确性和符合性n校验标准和校验物质使用的环境和操作记录的正确性和符合性n符合要求的仪器、设备的科学管理和使用运行还应包含如下几方面：n仪器、设备的放置环境n防震、防潮、防尘、防高温和防强光n防环境污染n实验人员必须按规定的进行操作n根据实际实验情况及时更新错误的，注意对作废的的清场。n实验的原始记录、仪器使用记录、仪器维护保养和自校记录必须与所规定的相吻合n各个实验室的仪器设备均应指定专人维护保养，并做好记录n主要的仪器（主要指精密仪器）应进行使用登记，谁使用谁登记，登记的信息应具可追溯性：开关机状态、时间、样品、人员最好记录一些主要的参数（溶剂、波长、柱

13、子、流动相、载气、选择的溶出度方法）质量控制和质量保证的第三大要素：物料实验室涉及的物料n待测样品 试剂 试药 各类标准溶液 标准滴定液 培养基 菌种 对照品n本版药品生产质量管理规范第十二条第二百二十二条第二第十二条第二百二十二条第二百二十三条第二百二十五条第二百二十六条二百二十七条第二百二十三条第二百二十五条第二百二十六条二百二十七条第二百三十一条第二百三十二条第二百三十三第二百三十四条第二百百三十一条第二百三十二条第二百三十三第二百三十四条第二百三十五条第二百三十七条对原辅料、包装材料、中间产品、待三十五条第二百三十七条对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、样品标识、贮存

14、条件、检查、检验、记包装产品和成品的取样、样品标识、贮存条件、检查、检验、记录、留样以及产品的稳定性考察、趋势分析和对实验室容量分析录、留样以及产品的稳定性考察、趋势分析和对实验室容量分析用玻璃仪器、对照品以及培养基试剂、试液、培养基和检定菌的用玻璃仪器、对照品以及培养基试剂、试液、培养基和检定菌的管理提出基本要求：管理提出基本要求：n待测样品实验室检验的所有样品：各个产品和中间体、原、敷料和包材的抽取的样品及其留样和稳定性考察样品n样品的管理程序 取样登记并编号n 保存 n分发检验留样 保存 处置取样n1，人员 n 2，方法 n 3，环境 n4，取样器具 n5，放置样品的容器 留样 n1，每

15、批均应有留样；成品为市售包装，原料药可模拟包装；应有代表性n2，数量：成品为全检量的两倍；物料应至少足够进行鉴别检验n3，存储条件：成品按注册批准条件，放置有效期后一年；物料按规定条件n4，记录：应有每年至少一次的目视检验记录n5，留样的调用使用均应经公司授权部门批准稳定性实验n持续稳定性考察：是上市产品的稳定性考察。产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量n留样、稳定性考察、持续稳定性考察比对n稳定性考察的样品环境的符合性n稳定性考察的样品的包装的符合性n稳定性考察的样品的样品数量的符合性n稳定性考察的样品的考察时间的符合性n稳定性考察的样品的考

16、察项目的符合性n稳定性考察的样品的考察结论的符合性n产品稳定性考察实验的规范性管理与操作n产品稳定性考察样品，特别是重点考察样品应有足够的样品数量；包装要符合规定；n稳定性考察的样品环境应符合要求，应按该药品标准中规定的储藏条件进行留样考察。n稳定性重点考察的项目应按药典的稳定性指导原则进行（片剂、胶囊应考察：外观、有关物质、溶出度、含量。原料应考察：外观、熔点、水分、有关物质、含量。注射液应考察：外观、PH、有关物质、可见异物、无菌、含量。）试剂、试药、试液、标准溶液、标准滴定液的符合性n外观性状（颜色、澄清度）的符合性n瓶签信息的正确性和完整性n配置方法的正确性n存储装置和环境的正确性、符

17、合性n有效期的科学性和合理性n有毒有害（剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀）试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性n标准溶液、标准滴定液配置方法和标化记录的正确性和完整性标准滴定液的标化、配制、储藏和使用n除另有规定外，用于国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以中国药典附录规定的方法进行配制、标化。另有规定外是指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法n用于配置标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂，而用于标定标准滴定液的基准物应该是具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质n当配置的标准滴定液按规定的方法不必标定时，用于配置标准滴定

18、液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质，称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。n标准滴定液的标定必须是双人以上进行配置、标定和复核标定。一般标定三分以上，复核标定三分以上，并根据标定方法的误差规定个人的三分间和两人的六分间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.951.05。n标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配置、标定和复核标定，如果剩余的过期标准滴定液量较多，可不必重新配置，但必须按标定程序进行标定和复核标定，RSD的限度。F值的规定范围应同上n标准滴定液的装置和储藏条件应

19、该科学、合理。装置应具备遮光、密闭，阴凉，特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置（这些装置是非常重要的，否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了）n硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。标准滴定液的标签（瓶签）与标定记录n在瓶签应有的信息是：标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配置时温度、标化日期、复核日期、配制人、标化人、复核人、有效期。n标定记录必须详细可追溯，除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号，干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程,准确记录消耗标定和复核标定

20、各分体积和空白液的体积，计算公式，计算结果及相应的RSD。标准试液、试剂试液配制、储藏、标签和使用n试剂、试液应注意正确的储藏条件（有的应置于冰箱中保存的，如检查重金属的硫代乙酰胺试液等；有的应进行水封液面的如溴液；有的应避光、阴凉保存；强酸、强氧化液体试剂应有防护、保护措施，如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并应置于试剂架底层）n对配制试液的效期的规定要科学合理（有机试液、不稳定的试液，效期应短点，而无机试液可适当长点，在容器密封性能较好的情况下可一年）。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制，不得使用过期的试液。n标准试液、试剂试液配制应严格按药典或标准各论规定配置，不得进行

21、任何简化和改变。n标准试液、试剂试液标签应正确标注，按药典或相应的标准配制的试液，应采用药典或相应的标准所规定的名称，不得擅自更改。按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂，除此之外，标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准试液、试剂试液标签应正确标注配置时间、有效期。n毒剧品的保管和领用：属于毒剧品（包括危险级的易爆品）的试剂、试液必须置于保险箱内，由双人双锁保管，并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录入领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。n应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露、倒反等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人

22、员 标准品、对照品、工作对照品、菌种的符合性 n标准品、对照品管理的符合性n来源性和有效性的符合性n存储环境的符合性n实物和台帐的符合性n实际的数量与日常检验的需求量的符合性n工作对照品管理的符合性n瓶签信息的正确性和完整性n来源性和有效性的符合性标准品、对照品、工作对照品的分类及使用范围和权限n用于药品检验的标准品、对照品 应来源于中检所、USP、EP、BP和JP。可在国内的检验机构用于药品的检验和仲裁n工作对照品 按国家食品 药品监督管理局规定，凡目前国家没有建立的，暂由省级药检所标定。可在国内的检验机构用于药品的检验n由于标准品价格昂贵，而企业常年检验使用量大，企业可以以中检所、USP、

23、EP、BP和JP的标准品为比对标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录，标化的方法应正确，标准物质可溯源，并有详细的复核及期间核查程序，均应有SOP等文件支持。n企业自行标化应关注：n可朔源性（必须有上级标准品或对照品的朔源比对）n标化方法的科学性和合理性n标化记录的正确性和完整性n标化结果统计的正确性及与实样瓶签信息的相符性n有效期与复验期制定的科学性和合理性各类标准品对照品的储藏和使用效期 n化学药品、抗生素、生化药品的对照品应按说明书储藏n若说明书未注明储藏条件的，抗生素、生化药品的对照品一般应放置于以下；化学药品的对照品可参照其药典原料药标准项下的储藏条件进行相应的储藏

24、；n各类对照品开启后的储藏与使用n化学药品、生化、抗生素的对照品若是充氮保存的对照品则一律开封后一次性使用；n而未充氮保存的生化、抗生素对照品在开启取样的同时把剩余的立即转移至另一干燥的小体积的容器内进行密封，置于干燥冷藏处，只要处理的迅速严密，仍可继续使用。n未充氮保存化学对照品一般在使用前要进行干燥的，在开启使用后，只要重新拧紧瓶盖即可，但如果标签上标明水分的，表明使用前不再进行干燥而是以标签上的水分进行折算的，则要同生化、抗生素的对照品同法操作n各类对照品的使用效期n各个对照品有效期可以以其所附的说明书为依据；n抗生素对照品凡已有新的批号，则老的批号废止n化学药品的对照品应具体情况具体把

25、握。n 对配制成溶液状的对照品溶液的管理与使用n浓度较低的对照品溶液，一般一次性使用。n如果要想把浓度高的对照品储备液延长使用时间，则应对其进行溶液的稳定性考察（注意考察条件），根据考察结果而定。储藏时注意密封、冷藏（但不能结冰）。但诺是对照品储备液中含易挥发的溶剂，则不宜久置（反复开启易改变浓度）n应对照品的使用目的结合对照品储备液稳定性考察的结果，指定有效期：用于定性分析（鉴别）的对照品储备液诺略有降解一般情况可继续使用；用于定量分析的对照品储备液不得有降解，否则不可继续使用。n菌种管理的符合性n菌种瓶签信息的正确性和完整性n菌种来源性和有效性的符合性n菌种传代的次数、间隔时间和方法的符合

26、性n菌种储藏装置及环境的符合性n菌种种类及数量与台帐的相符性及与实际日常检验量的相符性n废弃菌种的灭活（包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物）的方法及记录的符合性n菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，既总传代次数为5代（从省所购买的斜面已经是第二代。）菌种传代应有详细的记录（来源、时间、数量）。n培养基n来源的符合性n对已开启的培养基的储存环境及期效的的符合性n培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性质量控制和质量保证的第四大要素：环境n第六十三条第六十四条第六十五条第六十六条第六十七条对质第六十三条第六十四条第六十五条第六十六条第六十七条对质量控制实验室与生产区的区域、

27、特殊实验室之间区域、质量控制量控制实验室与生产区的区域、特殊实验室之间区域、质量控制实验室内部布局与设计、实验动物房应当与其他区域提出基本要实验室内部布局与设计、实验动物房应当与其他区域提出基本要求求n实验室的空间与布局n是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的检验操作空间n是否有符合各个产品、中间体、原料药、辅料和药包材的抽取的样品的留样和储存的空间n是否有与产品、中间体、原料药、辅料和药包材的检验项目和要求相适应的特殊的检验操作空间n在同一检验操作空间内进行的检验操纵是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性n微生物室、无菌室和阳性菌室布局的合理性（包括人流和物流）

28、n在同一精密仪器间内的仪器、设备检验操纵时是否会产生相互干扰而影响检验结果的准确性n试剂、试药、各标准溶液、标准滴定液放置空间和环境的符合性n实验室的安全保障措施n易燃易爆的物品的放置空间和环境的符合性n现场的消防设备与装置放置位置的合理性和可操作性。n检验人员检验中与剧毒物质接触时的防护措施合理性和可操作性。n检验人员检验中发生意外时的急救措施合理性和可操作性n实验室的规范性管理n是否建立实验室管理制度，并在实验室明显的位置张贴公示。n实验室各级人员是否正确执行了实验室管理制度质量控制和质量保证的第五大要素：各个法规性文件和报告、证书和记录n第二百二十条第二百二十一条第二百二十三条对质量控制

29、实验第二百二十条第二百二十一条第二百二十三条对质量控制实验室的工具书、文件（标准、原始记录、报告、证书、仪器室的工具书、文件（标准、原始记录、报告、证书、仪器SOP、检验检验SOP、取样、取样SOP）、标准物质提出了基本要求。）、标准物质提出了基本要求。nn药品质量标准的类型及地位n中国药典n国家药品监督管理局地升国标准n国家药品监督管理局新药转正标准n国家药品监督管理局新药试行标准n国家药品监督管理局药品注册标准n国家药品监督管理局药品进口注册标准n国内市场上的有效期内药品的质量必须符合上述标准之一n国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。n企业质量管理部门必须随时关注上述

30、标准的有效性，注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限 n为了降低上市产品在货架期内的质量风险，企业必须建立科学合理的企业产品的内控质量标准 n国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。n内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准必须高于国家标准。n企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准.n企业产品的内控质量标准的检验项目的技术指标不能低于国家标准。n应在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、）。以给于产品质量一定的降解的空间以确保出厂的近期生产的产品在进

31、入市场后能 经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。n应在关键项目，特别是测定误差较大的检验项目上，适当提高指标，避免边缘产品出厂后，可能会由于与客户及检验机构的测定误差，使得结论在合格与不合格之间产生争议。n建立企业产品的生产所需的中间体、合成用物料和合成中使用的溶剂的内控质量标准的技术指导原则n附录2第二十五条 企业应根据生产工艺要求，对产品质量的影响程度、物料特性以及供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。n使用的回收溶剂建立合理可控的质量标准，合格后放行，以确保合成路线、工艺的恒定，产品的质量的稳定。n附录2第三十八条物料和溶剂的回收n（二）溶剂可以回

32、收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和检测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。n（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。n（四）回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收和使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。n溶剂的回收应注意：n1，溶剂的 自身的质量n2，用回收溶剂生产的 产品质量（应进行深入研究）检验报告n标准依据的的符合性n检品信息的正确性与完整性n报告书的编号的唯一性n检验数据与原始记录的相符性n检验结论的正确性及与标准依据的一致性n检验者、

33、校对者和审核者的签名的正确性与完整性检验原始记录n标准依据的的正确性和有效性n检品信息的正确性与完整性n检验环境的记录的正确性与完整性n检验仪器、设备的信息及重要技术指标记录的正确性与完整性n检验操作步骤、实验现象及数据记录、图谱的记录的正确性与完整性n原始记录的编号的唯一性n检验步骤与标准依据及检验SOP的相符性n计算公式及计算数据的记录的正确性与完整性n检验数据的修改、修约、判断的规范性、正确性及与报告书的数据、结论的一致性n检验者、校对者和审核者的签名的正确性与完整性n各项检验应按规定的SOP和药品标准进行操作，并进行详细的记录n检品信息的记录：检品名称、收到检品的时间、检品来源、检品包

34、装、检品数量、检验目的（项目）、检验依据（标准）n实验环境条件的记录，如实验时间、温度、湿度，是否避光、加热、超声等n应详细记录各个实验操作和实验的现象及实验测得的各类数据；关键数据的涂改要由实验者盖校正章 n记录检验所用的仪器名称、型号、编号、仪器在检验中指定的技术参数指标（包括校正值）；检验所用的滴定液的名称和浓度及校正值n记录样品的处理过程，如取样量、稀释体积，稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进（取）供试品溶液的体积n记录对照品的处理过程：如对照品的来源和批号、取样量、稀释体积，稀释溶剂、是否过滤（采取过滤的方法）、进（取）对照品溶液的体积n标明所选择的测定方法n记录详细 的测定结

35、果数据（各个仪器测定的实际数和容量法消耗的滴定液的体积）和图谱、仪器打印的数据n原始记录应逐一编写页码，图谱、仪器打印的数据应有实验者的签名n计算公式和实验数据的处理要正确（应进行校正值的校正；对两分平行操作的数据应分别进行进行计算，要进行平行误差的计算（RSD）；应按规定进行数据的修约n检验原始记录的应及时整理归档，并制定整理归档后的保存期限。n分包检验项目的可行性与符合性n分包方资质的的符合性n分包协议的有效性及正确性与完整性n检验报告中分包项目的分包方的检验报告和相关数据、图谱的正确性与完整性n主产品一般不易采取委托检验n原料药、辅料尽量自检，如果需要委托检验，受委托检验方应为具备国家或

36、省级有关计量部门认证认可资质的实验室或与本企业在同一集团公司内的通过GMP检查的子公司n企业应与受委托检验方签定内容和项目有效期明确的委托检验协议书，并要及时到省局备案认可。注意在接近效期时按时续签委托检验协议书。所有报告书上的委托检验项目必须在委托检验协议书的有效期内测定。产品质量回顾 n产品质量回顾是对产品生产过程的原敷料、关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、偏差及产品稳定情况、管理及变更等情况进行阶段性的回顾总结n第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、品种

37、进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。回顾分析应当有报告。n企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

38、（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；n（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行

39、情况。n第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。n第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。质量趋势分析是产品质量回顾的主要技术依据和手段n产品（包括主要的中间体）的质量趋势分析n是对产品的工艺的科学性、稳定性和可持续最有效的评估n是对各类变更及厂房、设备科学性、合理性和可持续最有效的评估n为产品工艺的优化提高提供科学依据n也是生产人员的水平和素质的评估n是对检验方法、检验仪器、检验环境的科学性、合

40、理性和可持续最有效的评估n原、敷料的质量趋势分析n是对供应商最有效的评估n是对现有的仓储条件的合理性和可持续最有效的评估n是对其生产的产品质量保证的有效措施如何进行正确、合理的质量趋势分析n第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；n首先要自该产品正式生产起不间断确保各个产品、主要中间体、原、敷料及一切与产品质量变化有关的物料及时按规定的标准监测检验n确保检验结果的正确性，并按标准规定将报告书中的检验结果量化。n搜集、汇总各个产品和物料的监测检验数据n除了鉴别项目外，

41、标准中的项目都应是趋势分析的对象n根据搜集、汇总监测的检验数据绘制各个产品和物料的质量趋势分析图谱和表格n质量趋势分析图谱和检验数据表格确认现行的警戒限和纠偏限的合理性和科学性n根据质量趋势分析图谱和检验数据表采取的纠偏措施n根据质量趋势分析图谱和检验数据表的定期报告来更新各个管理n产品稳定性实验趋势分析及评估是产品有效期和存储条件的主要验证手段n产品质量趋势分析图谱和表格能显示产品质量的稳定态（各质量指标出现的密集区）和异常态（质量指标偏离密集区的区域）n异常态中有两种情况：（1）偏离了历史监测数据的均植范围，但未超出设定的标准。n（2）偏离了历史监测数据的均植范围，且超出设定的标准。n警戒

42、限与纠偏限的设定：均应设定在法定标准以下。异常态中（1）种情况应为警戒限设定的依据；异常态中（2）种情况应为纠偏限设定的依据；n实验室测得的质量指标：产品实际的质量+实验室测定误差n只有稳定的产品实际质量指标和稳定的实验室测定误差才能得到产品质量的稳定态n只有异常的产品实际质量指标和稳定的实验室测定误差才能得到产品质量的异常态n质量趋势分析的目的：收集和汇总质量趋势分析中所有的异常、偏差、不合格品的名称、批次、规格用以对产品生产过程的原敷料、关键工艺控制参数、产品的关键质量检测指标、偏差及产品稳定情况、管理及变更等情况进行阶段性的回顾总结n第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋

43、势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。n第二百三十九条应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告n产品质量回顾的主要目的整改已发生的偏差预防将来偏差发生，将产品的质量风险降至最低n偏差n与已经 批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，他包括药品生产全过程和各个相关影响因素偏差管理n对生产和检验过程出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理过程n第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人

44、员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。n第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。n第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。n第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明

45、，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。n第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。n为了降低产品质量的风险，质量部门应根据国家标准、企业内控标准和产品质量趋势分析的统计概率制定出产品质量的超标限、警戒限和偏差限n产品质量的偏差n偏差的处理原则：任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作；出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行；严禁隐瞒不报偏差及产生原应或未经批准私自进行偏差处理的情况偏差分类n实验室和非实验室偏差n实验室偏

46、差任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差，包括取样、样品容器、存放条件、检验仪器、检验人员、检验中使用的一切物料、标准、SOP计算过程等问题引起的偏差n实验室测定偏差的来源：n实验人员更换后未进行相应的业务培训n样品的放置容器和样品的存储条件的不符合性n实验人员未严格按规定的标准和SOP操作（样品的处理步骤、对照品的处理步骤、实验的环境条件、仪器的技术参数、测定的操作、计算公式）n实验使用的仪器设备校验期已过或仪器设备校验不合格以及带故障操作n采用其他型号、技术指标不合适的仪器n试剂、试药、培养基等各个标准液的等级和配置偏离标准规定n用一般的原料药（包括企业未按有关要求自行标化的工作对照

47、品）代替标准品n标准及SOP未及时更新n质量管理部门首先要证实偏差产生的来源和分类及范围n发生影响检测结果的偏差必须填写偏差报告n偏差报告的信息应有：产品物料和产品名称；批号；偏差发现者；发现了什么偏差；偏差发现的时间和日期；向主管报告偏差的时间和日期；偏差的详细描述；发生偏差的可能原因或解释；偏差在药物的风险中的分类；称述是否影响其他批次或产品；质量主管通知的人员；通知的时间和日期；有偏差的实验是否停止；最初采取的措施n质量部门经理必须给出一个综述：偏差是否影响检测结果；本批产品是否放行；对本批产品需要采取的追加措施；防止这类偏差今后再次发生的措施n偏差管理中常见的问题：偏差未（及时）报告和

48、记录；没有或者错误的确定了根本原因，以前的偏差重复发生；支持判断及结论的数据不充分或不合理；未能有效记录调查过程；偏差调查时不适当的引入新的问题或其他潜在的偏差；整改及预防措施针对性、有效性不强；偏差报告批准的日期在涉及产品批次放行日期之后。检验结果超标（OOS）的调查n第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。nOOS：不符合标准的结果n检验结果超标（OOS）的调查的目的：确认发生的原因检验？生产？；纠正与改进CAPAn质量控制实验室首先应确定是否由检验的偏差造成OOSn从以下几方面排除实验室产生OOS的

49、原因能：1，样品的状态和取样的过程回顾2，查看检验原始记录，实验环境、操作步骤是否正确、各个仪器的性能和技术参数是否正确、各个试剂试药标准溶液、对照品、3，人员的复核（更换人员进行人员间比对）4，仪器的复核（仪器进行校验检查，如有两仪器，进行仪器间比对）5，对使用的各个试剂试药标准溶液重新确认6，对照品的复核，应使用法定的对照品进行复核，7，样品送到经计量认证和实验室认可的第三方检测机构检验比对n为什么最后才样品送到经计量认证和实验室认可的第三方检测机构检验比对？为了查明本实验室的偏差来原n样品送到经计量认证和实验室认可的第三方检测机构检验比对，可最终判断OOS的来源n当确认是实验室的检验失误

50、造成OOS后，应立即报告并填写调查报告和立即启动CAPA程序，重新出具正确的检验报告n当确认不是实验室的检验失误造成OOS，确实是产品的质量OOS后，应立即报告上级将OOS的调查阶段移交给生产部门并全面的详细的填写调查报告，关注检验中的异常现象和数据，积极的为其他部门的调查提供依据和线索，协助生产部门的深入调查，查明产生OOS的真实原因n将原本由实验室的OOS（即产品本身质量无问题，是由于检验失误而误判为OOS），误判为是生产环节造成的产品OOS，将会给企业带来较大的损失。n实验室如何确保检验数据的准确性n除了上述有关人、机、料、环、法的有效控制外，建议企业实验室经常进行一系列的能力比对活动以