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1、The Southern Medical University细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical Universit

2、yThe Southern Medical UniversityThe control of cellular processes by signal transductionThe Southern Medical University细胞信号转导细胞信号转导（Cell signal transduction）vIntercellular communicationvIntracellular signal transductionCell signal The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityvSpecif

3、icityvAmplificationvTransientvReversiblevRegulationvNetworkvProliferationvDifferentiationvTransformationvApoptosisvActivationvMigrationvAgingStage IStage IISignaling EventsThe Southern Medical UniversitySynthesisReleaseTransportBindingSignalingDesensitizationSignaling cellCell signaling Target cellT

4、he Southern Medical UniversityThe Southern Medical University细胞信号转导的构成细胞信号转导的构成细胞外信号分子细胞外信号分子细胞内信号分子细胞内信号分子细胞内效应分子细胞内效应分子效应调节分子效应调节分子细胞外信号过程细胞外信号过程细胞内信号转导细胞内信号转导受体受体The Southern Medical University细胞信号转导的典型过程v配体与细胞膜受体的识别与结合；v跨膜信号传递；v细胞内蛋白级联的信号转导；v细胞反应；v信号终止。The Southern Medical University细胞信号的种类=物理信号

5、物理信号电磁场光声辐射热力渗透压The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityIntegrin SignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fynbaa a-actinina a-actininThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical Uni

6、versity=化学信号化学信号 小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG 激素：GF 神经递质：Ach 细胞因子：TNF、IL-2 多肽：The Southern Medical University=生物信号主要指生物大分子的结构信号 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成；脂类：Caveolae介导的信号；核酸：遗传信号传递系统的基础。The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University特点：v 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域

7、和产生效应的区域;v 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;v 受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。受体受体（receptor）概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。The Southern Medical University细胞受体分类离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酶活性的受体甾体激素受体The Southern Medical UniversityTransmembrane receptorsv酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体；v酪氨酸

8、磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；v鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;v丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-b受体;v非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。The Southern Medical UniversityG蛋白偶联受体G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。v调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：a-肾上腺素能受体v激活PLC-的GPCR：第二信使DAG和IP3血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体v光子受体：第二信使cGMPG蛋白转导素The

9、Southern Medical University核受体 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。The Southern Medical University信号转导级联ppp磷酸酶激酶The Southern Medical University50aaI II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XINCGxGxxGxVAxKEHRDLKxxN DFGAPE DxWxxGR图 4-2 蛋白激酶催化结构域的典型分区The Southern Medical Uni

10、versityPKAPKGPKCCaMK groupCaMKCMGC groupCDKMAPKGSK-3PTK groupSrcEGFR“Other”groupMEKRafTGFRLIMKTTxYYYSH2SH3Myr-SxxxxxS/TTMAADTMPDZLIMLIMSAGC group激酶催化区图 4-3 蛋白激酶家族结构示意图 The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical Universityv基因表达基因表达vDNA合成激活合成激活v蛋白质合成改变蛋白质合成改变v细胞

11、骨架重排细胞骨架重排v离子通透性变化离子通透性变化v细胞代谢酶变化细胞代谢酶变化细胞反应The Southern Medical University（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与DNA的结合力增强，后者调节立早基因(immediate early gene)，如c-f

12、os，c-jun的表达。二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。信号转导通路对效应器的调节信号转导通路对效应器的调节 The Southern Medical University第 一 步 附着第 二 步激活第三步紧密粘附第 四 步渗出ECEC：趋化因子受体：PECAM：白细胞整合素：选择素：选择素配体：白细胞激活物：Ig家族成员图图12.1 白细胞的渗出过程白细胞的渗出过程 The Southern Medical University细胞信号的功能v细胞生长v细胞分裂v细胞分化v细胞凋亡v细胞应激适应v细胞功

13、能协同The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University刺激反应B反应A反应C刺激B反应D刺激A刺激C细胞信号网络The Southern Medical University细胞信号的反馈调节+-刺激反应刺激反应ABCCBAThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical Universityv理化因素v遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变功能获得性突变v免疫因素自身免疫病v内环境因

14、素v生物学因素The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University 遗传因素遗传因素v染色体异常染色体异常v信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变v信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变v信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的激活性突变的激活性突变甲亢甲亢The Southern Medical University负显性作用负显性作用（dominantnegativeeffect）：）：某些信

15、号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominantnegativemutant)。组成型激活突变组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如导通路，

16、使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。进症。该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。炎）、重症肌无力。The Southern Medical University内环境因素内环境因素缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。The Southern

17、 Medical UniversityThe Southern Medical University尿崩症的发生可由尿崩症的发生可由ADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致：v ADH分泌减少分泌减少中枢性尿崩症中枢性尿崩症v ADH-V2受体变异受体变异v 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常）异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低家族性尿崩症家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病The

18、 Southern Medical Universityv受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导障碍与疾病v受体、信号转导过度激活与疾病受体、信号转导过度激活与疾病v多个环节细胞信号转导与疾病多个环节细胞信号转导与疾病The Southern Medical University特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征The Southern Medical University原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合征）（雄激素不敏感综合征）可分为：可分为：v男性假两性畸形男性假两性畸形v特发性无精症和少精症特发性无精症和少精

19、症v延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityInsulin pathwayThe Southern Medical University分泌生长激素（分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%是是由于由于编码编码Gs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是Gs的精氨酸的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使酶活

20、性，使Gs处于持续激处于持续激活状态活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通信号转导通路过度激活路过度激活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症The Southern Medical University（三）多个环节的信号转导异常与疾病（三）多个环节的信号转导异常与疾病The Southern Medical University细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增

21、殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失The Southern Medical University高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用1.促心肌肥厚的信号：促心肌肥厚的信号：v 牵拉刺激牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌生长因子、细胞因子促进分泌生长因子、细胞因子v 激素信号激素信号 儿茶酚胺、血管紧张素儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、内皮

22、素-1 GPCR细胞增殖细胞增殖v局部体液因子局部体液因子 TGF-FGF2.激活的信号转导通路激活的信号转导通路The Southern Medical University（三）多个环节细胞信号转导障碍与疾病（三）多个环节细胞信号转导障碍与疾病高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚牵拉刺激激素信号局部体液因子信号转导PLC-PKC通路MAPK信号通路阳离子浓度增加心肌肥厚The Southern Medical University细胞信号转导多选题1、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可能不包括下列哪项：A基因表达B蛋白质合成改变C细胞骨架重排D细胞溶酶体破裂E离子通透性变化 The South

23、ern Medical University2.下列哪项是细胞信号转导的典型过程：A配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。B配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。C跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。D配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应。E配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞基因表达、蛋白表达、骨架重组和信号终止。The Southern Medical University3.细胞信号转导的生物学功能不包括下列哪一项：A细胞分裂、生长B细胞分化C细胞凋亡 D细胞应激适应 E细胞坏死 The Southern Medical University4.下列哪项受体不属于酪氨酸激酶受体：APDGF受体B胰岛素受体CEGF受体DFGF受体E心房肽受体The Southern Medical University5.有关真核细胞的信号转导下列哪项叙述 是正确的：A一个细胞可对多种刺激产生反应。B一个细胞只能对一种刺激产生反应。C不同刺激不会产生同种反应。D有些真核细胞对任何刺激都不产生反应。E任何细胞对任何刺激的反应性都一样。The Southern Medical UniversityTHANKS