浅析GLP-1受体激动剂的比较课件.ppt

1、诺和力（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次浅析浅析GLP-1受体激动剂的比较受体激动剂的比较GLP-1在正常胰岛素应答反应中至关重要在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间(分分)5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖

2、胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素(mU/L)8060402010 5601201800时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出胃肠运动胃肠运动*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能*保护与改善功能保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌(葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)细胞细胞敏感性敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌(细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)胰岛素合成胰岛素合成细胞细胞量量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏已在中国上市的已在中国上市的GLP-1受体激动剂

3、受体激动剂GLP-1受体受体激动剂激动剂人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治疗艾塞那肽艾塞那肽（每日两次注射）（每日两次注射）抗体增加的患者抗体增加的患者(%)97%的氨基酸序列的氨基酸序列与人与人 GLP-1同源同源 53%的氨基酸序列的氨基酸序列与人与人 GLP-1 同源同源 利拉鲁肽抗体并不影响其疗效利拉鲁肽抗体并不影响其疗效天然人天然人 GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽不同不同GLP-1受体激动剂的同源性不同受体激动剂的同源性不同利拉鲁肽利拉鲁肽1 艾塞那肽艾塞那肽238%8.6%6%低滴度高滴度1.

4、Liraglutide SPC;2.DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092100利拉鲁肽利拉鲁肽药代动力学曲线较艾塞那肽平稳药代动力学曲线较艾塞那肽平稳*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽

5、浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(pmol/L)LEAD-6:利拉鲁肽与艾塞那肽的直接比较利拉鲁肽与艾塞那肽的直接比较1880岁成人岁成人T2D患者患者HbA1c:7.011.0%BMI 45 kg/m2在美国及欧洲在美国及欧洲132个研个研究中心进行究中心进行随机、开放、对照研究随机、开放、对照研究利拉鲁肽利拉鲁肽(n=233)0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1周1.8 mg OD 24周周 继续试验前的二甲双胍和/或磺脲类服用剂量艾塞那肽艾塞那肽(n=231)5 g BID 4周10 g BID 22周周 筛选筛选26周周延长延长:14周周利拉鲁肽利拉

6、鲁肽1.8 mg OD 14周周 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD 12周周 1.2 mg OD 1周 0.6 mg OD 1周Buse et al.Lancet 2009;374:3947 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗治疗 (第第2626周周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽0HbA1c目标值均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据7.21%6.95%p0.0001Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3

7、947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03治疗时间治疗时间(周周)2640周周HbA1c水平变水平变化化(%)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽-0.32-0.06p0.0001HbA1c的变化的变化(%)艾塞那肽转为利拉鲁肽，HbA1c能进一步降低利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低FPGFPG亦显著优于艾塞那肽亦显著优于艾塞那肽0利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽艾塞那肽组转为利拉鲁肽艾塞那肽组转为利拉鲁肽 (26(26周周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽时间时间(周周)Buse et al.Lancet 2

8、009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据8.647.73艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽FPG 26至40周的变化(mmol/L)NSp0.0001-0.9-0.2p0.0001细胞功能的改善细胞功能的改善利拉鲁肽对利拉鲁肽对HOMA-B改善高于艾塞那肽改善高于艾塞那肽Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10 g BID治疗变化 p0.0001

9、深色柱子=基线值浅色柱子=自基线的变化HOMA-B(%)Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6;beta-cell function:HOMA-B and pro-insulin:insulin ratio)3数据为均数（2倍标准差）；HOMA-B,细胞功能稳态评估模型利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽降低体重的作用与艾塞那肽相当降低体重的作用与艾塞那肽相当0治疗时间治疗时间(周周)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第第2626周周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁

10、肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽2640周周 体重变化体重变化(kg)无显著性意义无显著性意义p0.0001-0.4-0.9Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)利拉鲁肽利拉鲁肽恶心发生率明显低于艾塞那肽恶心发生率明显低于艾塞那肽图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异*p0.0001治疗时间治疗时间(周周)Buse et al.Lance

11、t 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03艾塞那肽艾塞那肽 10ug BID利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8mg QD时间（周）时间（周）受试者比例受试者比例(%)总结：总结：利拉鲁肽艾塞那肽与人GLP-1同源性97%（抗体生成少）53%注射方式一日一次一日两次平均HbA1c降幅*（26周）1.1%0.8%空腹血糖降幅*（mmol/L）1.610.6HOMA-B*(%)323恶心发生率*（26周）3%9%艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1cHbA1c和和FPGFPG进一步下降进一步下降Buse et al.Lancet 2009;374:3947 Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03利拉鲁肽与艾塞那肽直接比较：利拉鲁肽与艾塞那肽直接比较：*26周数据，结果有统计学显著性差异谢谢 谢！谢！2011-LIRA-52