第11运动障碍性疾病课件-.ppt

1、第十一章 运动障碍疾病Movement Disorders 本章重点1.运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征2.帕金森病的生化病理基础3.帕金森病主要的临床特征3.帕金森病常用的药物治疗4.肝豆状核变性主要的临床特征5.肌张力障碍的概念,扭转性肌张力障碍的体征6.特发性震颤的临床特征&治疗第一节 概述 肌张力增高-运动减少综合征 特征:静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征 特征:异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统病(extraparamidial disease)v 随意运动调节功能障碍,肌力&感觉正常v 病变部位为基底节(basal

2、 ganglia)概念两类临床综合征基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球环路:尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路 诊断路径要点提示 婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病 第二节 帕金森病Parkinson disease,PDv 帕金森病(Parkinsondisease,PD)-震颤麻痹(paralysis agitans)n 中老年常见的神经系统变性疾病临床特征:

3、静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常概念病理特征:黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans)65岁以上人群患病率1 000/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料:65岁以上患病率1 700/10万,其中40%70%未诊断流行病学 随年龄

4、患病率增高特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease)病因&发病机制1.遗传 PD多为散发,约10%有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传 PARK 110等10个单 基因与PD有关 已确认3个基因产物与 家族性PD有关-突触核蛋白(-synuclein),为PARK1基因突变,4q21-23 Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27 泛素蛋白C末端羟化酶-L1,为PARK5基因突变,4p14流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关2.环境因素 抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性PD模型:用嗜神经毒1

5、-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型ATP 自由基DA神经元变性环境神经毒素3.年龄老化 30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少 生理性DA神经元退变,是PD的促发因素黑质DA能神经元死亡PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡 其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核病理 病变部位 黑质 蓝斑典型病理特点 黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%)残留的黑质DA能神经元胞浆内 出

6、现嗜酸性包涵体Lewy体 含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失正常脑正常脑PD 脑脑改良Bielschowsky银染显示含-突触核蛋白泛素沉积Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体HE染色生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA ACh 调节正常的基底节环路功能PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)DAACh功能相对亢进肌张力,运动神经生化改变与症状成正比黑质-纹状体通路的DA递质代谢左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCCOMT、MAO-BL-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改

7、变DA抑制-ACh兴奋平衡失调净效应:纹状体抑制性递质GABA释放PD患者:DA DA神经元抑制纹状体GABA递质释放ACh神经元兴奋纹状体GABA递质释放PD运动障碍临床表现豆状核/壳核GABADAACh()()()黑质生化病理Arvid Carlsson发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用获得2000年诺贝尔医学奖DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepr

8、e-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制生化病理中医病因病机 1.年老体弱 2.五志过极 3.饮食不节 4.禀赋不足。多在60岁后发病,偶有20余岁发病 起病隐袭,缓慢进展临床表现PD的一般特点 首发症状:静止性震颤 60%70%步态异常 12%肌强直 10%运动迟缓 10%症状不对称1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常n PD主要的临床症状 拇指与食指“搓丸样”动作 (

9、pill-rolling),46Hz临床表现1.静止性震颤(static tremor)多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称 静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失70岁以上发病 者,可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1.静止性震颤(static tremor)诊断路径要点提示 临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤 v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity)n 屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管2.肌强直(rigidity)v 特点:被动运动关节时阻力增加v齿轮样强直 (co

10、gwheel rigidity)n 肌强直静止性震 颤,均匀阻力有断 续停顿,似转动齿轮l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity,折刀样强直)鉴别v折刀样强直l被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速 减弱,如开水果刀样l常伴腱反射亢进&病理征 面具脸(masked face)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢手指精细动作困难&僵住小写症(micrographia)步态:n 早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失n 后期:小步态,启动困难,慌张步态 (festination)n姿

11、势:站-屈曲体姿4.姿势&步态异常n 转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困难n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)慌张步态v Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续)5.其他症状v 睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动v 睑痉挛:眼睑不自主闭合v 脂颜(oily face):皮脂腺汗腺分泌亢进v 自主神经系统症状:多汗顽固性便秘&直立性 低血压v 轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉基因检测:用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变生化检测:高效液相色谱(HPLC)检测CSF

12、HVA辅助检查PET&SPECT检测:早期可显示脑内DAT功能显 著 ,DA递质合成,可早期诊断&病情监测血&CSF检查无异常,CTMRI检查无特征性所见 PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-CIT 示踪DA转运体PET成像1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤运动迟缓齿轮铅管样肌强直步态异常中老年发病,缓慢进行性病程左旋多巴治疗有效患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩(4)变性(遗传性)帕金森综合征(5)帕金森叠加综合征2.鉴别诊断(1)特发性震颤(2)抑郁症(3)(继发性)帕金森综合征

13、弥散性路易体病(DLBD)肝豆状核变性(WD)亨廷顿舞蹈病(HD)多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBGD)颅内感染 药物或中毒 脑血管病 发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部 引起点头或摇晃,无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史(1)特发性震颤(2)抑郁症 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少,与PD相 似,二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效(3)(继发性)帕金森综合征病因明确,例如:脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属&CO中毒(4)变性(遗传性)帕金森综合征 6080岁多见 临床特征:痴呆幻觉帕金

14、森综合征运动障碍,痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感 1)弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease,DLBD)可引起帕金森综合征 青少年发病,一侧或两侧上肢粗大震颤,随意运动 加重,静止减轻,有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性,尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常2)肝豆状核变性(Wilson disease,WD)舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主,易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传)伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊 3)亨廷顿舞蹈

15、病(Huntington disease,HD)临床症状体征:锥体外系 锥体系 小脑 自主神经1)多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)v 主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统v 左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(5)帕金森叠加综合征1)MSA:纹状体黑质变性(SND)病理改变:累及尾状核壳核苍白球 临床特征 运动迟缓&肌强直,震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状1)MSA:Shy-Drager综合征(SDS)临床特征:自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍

16、排尿障碍1)MSA:橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)临床特征:小脑锥体系症状突出 MRI显示:小脑&脑干萎缩2)进行性核上性麻痹(PSP)临床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差 CT/MRI特征:脑干上部萎缩 临床特征:肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵挛 皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆 眼球活动障碍病理征 左旋多巴治疗无效3)皮质基底节变性(CBGD)n 神经保护治疗,减缓阻断神经变性过程n 避免推迟减轻药物并发症&不良反应n 缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷

17、胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGT

18、PBH4多巴胺受体激动剂多巴胺合成&代谢途径PD药物治疗作用位点副作用:口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想,可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用 对震颤强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)12mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药100mg,2次/d,p.o不宜300mg/d 副作用:不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用:肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用:哺乳期妇女(2)金刚烷胺(amantadine)促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少强直&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者v目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准v 替代机制:外源性多巴胺前体

19、(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂2)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa 控释剂(作用时间长)Madopar HBS息宁(Sinemet CR)标准型美多芭(Madopar)-L-Dopa+苄丝肼帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopar dispersible)小剂量开始:125mg(1/2片)开始,23次/d 缓慢加量 注意:禁止合用VB

20、6 L-Dopa,250mg1)L-Dopa 小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid 缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid 最大剂量:250mg,tid-qid 剂量个体化:根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用标准剂Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa 首选药日 期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第45W111/21/2第67W1111/2首选药物:标准剂型美多芭(Madopar)250,用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)(3)DA替代药物 适用于症状波动

21、早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物控释剂 缺点:生物利用度较低,起效缓慢 优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动Madopar HBS(L-Dopa+苄丝肼)息宁(Sinemet CR)帕金森病药物治疗要点提示 帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险 水溶剂适用于适应证:吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟,下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效,作用维持时间同标准型美多芭快2)复方L-Dopa v 禁用:狭角型青光眼、精神病v 慎用:活动性消化道溃疡v 急性副作用:恶心呕吐体位性低血压,偶有

22、心律失常v 迟发合并症:运动症状波动异动症精神症状 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药剂末效应(wearing-off)1)症状波动(motor fluctuation)表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善“开-关”(on-off)现象 表现:运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关 治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁 表现:舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍 分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)表现:血药浓度高峰期 (用药12

23、h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)治疗:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂 表现:剂初&剂末期运动障碍 (onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia)治疗:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂 表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia)肌张力障碍(dystonia)治疗:睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根

24、据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 表现多样:生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊 治疗:调整药物&剂量,无效可用 奥氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone)3)精神症状Early or late use L-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopan 迟用L-Dopa不利:药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能 激活D1D2受体,药效强,作用长 开始0.025mg/d,每隔5d增加0.025mg 有效剂量0.3751.5mg/d,最大剂量不2.0mg/d培高利特(Pergolide,协

25、良行)(4)DA受体激动剂 激活D2受体,副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d,每隔35d增加0.625mg 有效剂量7.515mg/d,最大剂量不超过20mg/d溴隐亭(bromocriptine)激活D2,D3受体 剂量50150mg/d吡贝地尔(Trastal,泰舒达)早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的作用,减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂 副作用:口干胃纳减

26、退 体位性低血压等 慎用:胃溃疡患者 用法:2.55mg,2次/d(早午)可引起失眠,避免傍晚 服用思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200 mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100200mg,3次/d托可朋(tolcapone)v 苍白球丘脑底核毁损切除术v 脑深部电刺激(DBS)v 细胞移植术 总体评价:不适合早期患者,术

27、后仍须坚持服药 毁损术有效,但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段 2.外科治疗苍白球丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手术:对震颤有效 苍白球毁损切除手术:对运动迟缓有效 适应证:单侧,以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证:脑卒中史脑深部电刺激(DBS)适应证:药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻,一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗 刺激靶点:丘脑底核,苍白球 原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状细胞移植术 供体:自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点:壳核&尾状核 目标:移植细胞继续合成释放DA 目前仍处于

28、试验阶段 加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用 功能训练:语言进食行走等训练&指导 改进日常用具 房间卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手 提高生活自理能力3.康复治疗体现人文关怀 改善生活质量l 变性疾病,无根治方法l 早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&生活自理能力l 晚期患者:全身僵直,卧床不起l 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后例1.35岁男性n 左手静止性震颤,伴动作缓慢1年n 叔叔年轻时有类似病史先用激动剂再用美多芭(应非常敏感)PD患者用药举例例2.55岁,男性,作家n 2年前出现左侧肢体震颤&动作慢n 近1年右上肢亦出现明显震颤可用美多芭&安坦PD患者用药举例可加用美多

29、芭例3.67岁,女性PD 病史3年半n 一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效n 近半年出现走路不稳PD患者用药举例例4.66岁男性,PD病史5年半n 一直用美多芭治疗,250mg,3次/d,疗效较好n 近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h可用美多芭缓释剂PD患者用药举例例5.69岁男性,患PD 9年半n 曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效n 现服息宁250mg,4次/dn 近2月服药后23h出现异动症应将缓释剂改为普通制剂PD患者用药举例第三节 小舞蹈病Sydenham Chorea 临床特征:不自主舞蹈样动作肌张力降低 肌力减弱、自主运动障碍以及情绪改变 主要发生于儿童&青少年概念

30、小舞蹈病-Sydenham舞蹈病 Sydenham(1684)首先描述 是风湿热的神经系统常见表现v 与A型溶血性链球菌感染有关 约30%有风湿热&多发关节炎病史 部分患者咽拭子培养A型溶血性链球菌()病因&发病机制v 与内分泌有关 本病好发于围青春期,女性较多 孕期口服避孕药可复发 脑内受累部位 黑质纹状体丘脑底核小脑齿状核&大脑皮质 可逆性炎性改变 神经细胞弥漫性变性 散在动脉炎、脑组织栓塞性小梗死病理 脑外:风湿性心脏病,尸解病例90%临床表现1.多见于学龄儿童,女性较多 亚急性隐匿起病 典型舞蹈样动作(可为一侧性)面部:挤眉弄眼噘嘴吐舌&扮鬼脸等 上肢各关节交替伸屈内收,下肢步态颠簸

31、躯干:扭转 紧张时加重,安静时减轻,睡眠时消失 其他行为异常 情绪不稳焦虑注意力不集中&学业退步临床表现4.可自愈,复发者不少见3.心脏受累或风湿热表现：约占30%2.体征四肢肌张力降低,肌力减弱,腱反射减低盈亏征(wax-waning sign):握力时紧时松 挤奶妇手法(milkmaid grip)辅助检查2.神经影像学:CT-尾状核区低密度灶&水肿MRI-尾状核壳核苍白球增大,T2WI高信号PET-纹状体高代谢改变 1.常规:血WBC,血沉加快，抗“O”,CRP 咽拭子培养-A型溶血型链球菌 3.EEG:非特异性改变(轻度弥漫性慢活动)n 学龄期儿童,亚急性发病1.诊断诊断&鉴别诊断n

32、有风湿病史,典型舞蹈样症状n 结合实验室&影像学检查习惯性痉挛儿童多见,刻板式重复的习惯性动作局限于同一肌群&肌肉无肌力肌张力&共济运动异常诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断 多在2岁前发病 舞蹈样运动可作为脑瘫的一种表现形式 常伴智能障碍震颤&痉挛性瘫痪等先天性舞蹈病诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断抽动秽语综合征 221岁发病,男孩多见 多发性抽动或语言痉挛诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断n 青霉素,1014dn 水杨酸钠强的松治疗,至症状消失后逐渐减量停药治疗卧床休息病因治疗一般处理对症治疗 n 控制舞蹈运动n 地西泮5mg硝西泮7.5mg丁苯那嗪 (tetrabenazine)25mgn 泰必利50100m

33、g氯丙嗪12.525mg 氟哌啶醇0.51mgn 本病为自限性不经治疗36个月也可自愈治疗可缩短病程预后n 约1/4的患者可以复发n 预后主要取决于心脏合并症的转归 第四节 肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD概念 铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害 也称Wilson病(WD),Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10万,我国较多见 临床特征:神经系统表现:锥体外系症状、精神症状 角膜:K-F色素环 肝硬化肾功能损害病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅

34、基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝脏肾脏角膜脑CuWD基因13q14-21突变临床症状 P 型 铜 转 运ATP 酶遗传:常染色体隐性人群杂合子频率1/1001/200,家族史达25%50%P型铜转运ATP酶 (WD蛋白)3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区 WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常脑肝肾&角膜铜沉积自由基损伤结构功能改变P型铜病因&发病机制神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质 亦可受侵 病理病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性

35、坏死纤维增生结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝脑角膜n 缓慢发展,可阶段性缓解加重,亦可进展迅速临床表现n 常见于儿童期&青少年期n 神经系统症状&体征n 眼部K-F环 n 其他:肾功能损害,骨&皮肤改变 n 肝脏硬化等肝脏损害症状 1.神经&精神症状临床表现n 尾状核壳核受损征:静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿 势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动n 小脑受损征：共济失调&语言障碍n 大脑皮层受损征:精神异常:痴呆,反应迟钝,记忆力减退,情感 行为人格异常,幻觉罕见,可发生癫痫发作眼部K-F环本病特征性体征角膜色素(Kayser-Fleischer ring,KF

36、)环临床表现2.眼部&肝脏异常n 肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血&血小板减少症 可伴食道静脉曲张呕血临床表现n 肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒3.其他 n 皮肤色素沉着:面部&双小腿伸侧n 钙磷代谢障碍骨质疏松骨&软骨变性n 血清CP0.2g/L(正常值0.260.36)n CP氧化酶活力200g/24h(正常40个Huntingtin基因(4p16.3)突变Huntingtin蛋白正常:CAG重复序列1134个CAG重复序列减少细胞死亡功能异常病理&生化病理大脑皮质萎缩皮质纹状体细胞丢失(GABA多棘神经元最早受累)基底节GABA谷氨酸脱羧酶(GAD)DA含量正常&轻度舞

37、蹈样动作,肌张力,动作ACh胆碱乙酰转移酶n 粗大的舞蹈样动作,常先出现烦躁不安临床表现n 通常3040岁发病,逐渐加重n 易激惹抑郁反社会行为等,晚期进行性痴呆n 多有家族史,偶有散发临床表现n Westphal变异型(运动症状不典型)多为儿童期发病 进行性肌强直运动减少为主,无舞蹈样动作 癫痫&小脑性共济失调 伴痴呆 家族史EEG弥漫性异常遗传学检测:Hungtingtin基因CAG重复数CTMRI36月后基线时间临床表现MRI示HD患者尾状核进行性萎缩 3040岁发病,进行性加重 家族史 慢性进行性舞蹈样运动 晚期出现痴呆诊断&鉴别诊断 检测Huntingtin基因CAG重复数40 可确

38、诊或发现临床前病例1.诊断良性遗传性舞蹈病:常染色体显性&隐性遗传,儿童早期出现舞蹈样动作,成年不进展,不伴痴呆Wilson病:常染色体隐性遗传,K-F环(),血清 铜铜蓝蛋白小舞蹈病:须与Westphal变异型HD鉴别 儿童期发病,后者进行性肌强直,无舞蹈样动作2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断 遗传学检测可确诊&症状前诊断 后代接受遗传咨询 用基因标志物检出症状前HD治疗&预防 目前无法治愈,起病后1020年死亡 药物对症治疗可缓解症状治疗&预防运动障碍/舞蹈症对症治疗药物多巴胺D2-受体阻断剂n 氟哌啶醇0.54mg,qidn 氯丙嗪2550mg,tidn 泰必利0.10.2,tidn 自小剂量

39、开始,逐渐增量,注意锥体外系副作用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)n 氟西汀等耗竭神经末梢DAn 利血平0.10.25mg,tid;丁苯那嗪12.550mg,tid三、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette Syndrome)(Multiple Tics-coprolalia Syndrome)p 生化机制:p 可能与脑内DA递质过剩&DA受体超敏有关p DA受体拮抗剂可控制抽动,但DA受体激动剂 不使加重病因&发病机制p 遗传:多数散发,偶有家族史p 患者同胞&后代可有部分遗传表现p 归因于不同外显率的常染色体显性基因p 病因&机制不明临床表现 运动痉挛(80%)

40、:反复迅速不规则肌肉抽动 用力吸气眨眼皱眉噘嘴摇头仰颈提肩扭身 投掷&踢腿等,可有自残行为 发声痉挛(20%):喉肌迅速不规则抽动,发出单 调的喉鸣清喉&犬吠样怪声 可说粗俗淫秽语言(秽语症)行为异常:注意力不集中焦躁强迫行为秽亵&破坏行为 病程有缓解复发临床表现 约半数患儿伴注意力缺陷多动障碍 (attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)病程有缓解复发 通常无其他异常体征,智力不受影响 约半数病例EEG有轻微的非特异性异常 发病年龄221岁 多组肌肉复发性不自主快速重复的无目的动作 多发性发音抽动 可受意志控制可达数min数h 数周或数月内症

41、状可有波动 病程至少持续1年诊断&鉴别诊断1.DSM-III诊断标准n 症状造成极大痛苦，社会功能障碍与其他儿童期运动障碍&抽动疾病 p 进行性脑积水患儿快节律性头摆动 2.鉴别诊断 p 肝脏受累角膜K-F环血清铜&铜蓝蛋白p 无发声痉挛,自限性(36个月消失)诊断&鉴别诊断(1)Wilson病(3)摆动头综合征(bobble-head syndrome)(2)小舞蹈病治疗n 药物治疗:多巴胺受体拮抗剂n 氟哌啶醇,2.5mg/d开始,每45d加量0.25mg/d,有效量28mg/dn 泰必利舒必利 心理疏导n SSRI 可用于合并行为异常强迫症患者n 肉毒素A局部注射:痉挛严重,药物治疗无效

42、时四、迟发性运动障碍(Tardive Dyskinesia,TD)p 发病风险随年龄增加病因&发病机制p 长期应用抗精神病药(DA受体拮抗剂)治疗p 基底节GABA&合成酶谷胺酸脱羧酶耗竭p 在减量&停服后易发生p Crane(1968)首先报道n TD又称迟发性多动症临床表现 舞蹈-手足徐动样异常不自主运动 成人面部或口周明显 儿童肢体明显 长期抗精神病药用药史(1)与Huntington病鉴别:遗传史(2)与特发性扭转性肌张力障碍鉴别:无抗精神病药物史诊断&鉴别诊断 2.鉴别诊断 1.诊断 n 抗精神病药物用药史,特征性不自主运动可乐定(clonidine):改善儿童运动或发声痉挛,起 始

43、量23mg/(kg.d),2周后增至45mg/(kg.d),副作用:短暂血压,镇静,唾液过多或过少,腹泻治疗1.多巴胺能受体拮抗剂对症治疗氟哌啶醇(haloperidol):自小剂量(2.5mg/d)始,每 45d增加0.25mg,至最大疗效,通常剂量28mg/d 副作用:运动障碍镇静口干视物模糊&胃肠障碍哌咪清(pimozide):开始1mg/d,每5d增加1mg,通常 剂量716mg/d,氟哌啶醇不能耐受患者可用 氟奋乃静可对痉挛有作用 氯硝西泮或卡马西平偶有良好反应 多巴胺激动剂培高利特也可能有效 肉毒毒素A注射可试用于痉挛严重部位 哌甲酯(methylphendate)可用于注意力不集中 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可用于强迫症,配合心理疏导 治疗2.酚噻嗪类措施：逐渐停用经典的抗精神病药可缓解症状换用新型抗精神病治疗药物精神症状，可能有效的药物单胺神经递质耗竭剂:利血平镇静剂:卡马西平治疗重在预防，治疗困难预防：严格掌握抗精神病药物适应症和剂量本章重点1.运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征2.帕金森病的生化病理基础3.帕金森病主要的临床特征3.帕金森病常用的药物治疗4.肝豆状核变性主要的临床特征5.肌张力障碍的概念,扭转性肌张力障碍的体征6.特发性震颤的临床特征&治疗谢谢