膀胱癌抗体药物终稿课件.pptx

1、PD-1/PD-L1 免疫疗法在膀胱癌中的药物进展主讲人：王曼虹组员：廖俊逸 魏宇笛 黄子雯2017年5月25日Content膀胱癌（Bladder Cancer）1PD-1/PD-L1抑制剂作用机制2现有膀胱癌PD-1/PD-L1抑制剂3讨论与总结4Reference5一膀胱癌（Bladder Cancer）u 膀胱粘膜上的恶性肿瘤u 全球第九大常见癌症u 2016年，全球约有43万人被诊断患有膀胱癌，16.5万人死于膀胱癌。u 一线疗法：基于顺铂的联合化疗（近20年来）u 在接受标准化疗治疗的患者中，五年生存率低于15。最新进展：靶向免疫检查点药物对转移性膀胱癌疗效显著二免疫检查点（che

2、ckpoint）Checkpoint抑制自身免疫维持免疫稳态抑制性通路膀胱癌逃避免疫系统的检测checkpointCheckpointPD-1：程序性死亡受体(programmed cell death-1）PD-L1：PD-1配体(programmed cell death-ligand 1）n PD-L1的表达水平，直接与膀胱癌的分级、术后复发率、生存率相关。二PD-1和PD-L1抑制剂作用机制Joaquin Bellmunt,etc.A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer:The f

3、uture is nowJ.Cancer Treatment Review.2017,54:58-67.三PD-1和PD-L1抑制剂（膀胱癌）药物药物公司公司上市时间上市时间膀胱癌获批膀胱癌获批靶点靶点Atezolizumab罗氏旗下基因泰克2016/05/182016/05/18PD-L1Nivolumab百时美施贵宝2014/12/222017/02/02PD-1Durvalumab阿斯利康2017/05/012017/05/01PD-L1Pembrolizumab默沙东2014/09/04 2017/05/18PD-1Avelumab默克+辉瑞2017/04/26 未批PD-L1Tabl

4、e 1.治疗膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制剂三药物药物抗体类型抗体类型靶点靶点Nivolumab人源化IgG4单抗抗PD-1Pembrolizumab人源化IgG4-单抗抗PD-1Durvalumab人源化IgG1-单抗抗PD-L1Atezolizumab人源化IgG1 单抗抗PD-L1Avelumab 人源化IgG1 单抗抗PD-L1Table 2.各药物抗体类型及靶点PD-1和PD-L1抑制剂（膀胱癌）三Atezolizumab（商品名：Tecentriq）u 抗人PD-L1的IgG单抗u 第一个被FDA批准的PD-L1抑制剂u 临床期（310例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者）ORR（%

5、）：16%overall28%in those with 5%of PD-L1 IC24%in cisplatin-ineligible patientsu 2016年5月18日，被批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌。u 进展：Atezolizumab与gemcitabine/carboplatin联用ORR：客观缓解率三Nivolumab（商品名：Opdivo）u 抗人PD-1的IgG4单抗u 第一个上市的PD-1抑制剂（2014年12月22日）u 临床/期（270例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：19.6%overall（N=53）24%in those with PD-L1

6、1%expression26%in those with PD-L1 1%expressionu 基于以上结果，2017年2月2号获FDA批于治疗膀胱癌。ORR：客观缓解率三Durvalumab（商品名：Imfinzi）u 抗人PD-L1的IgG1单抗u 第三个上市的靶向PD-L1单抗u 临床期（182名晚期或转移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：17%overall26.3%in those with PD-L1 expression（N=95）u 基于上述结果，FDA于2017年5月1号加速批准了这一药物，相较预期提早了六个月左右。ORR：客观缓解率三Pembrolizumab（商品名：Ke

7、ytruda）u 抗人PD-1的IgG4-单抗u 临床期（KEYNOTE-052，一线指征）ORR（%）：29%overallu 临床期（KEYNOTE-045，二线指征）ORR（%）：21%overallu 基于上述结果，FDA于2017年5月18号加速批准了该药用于一线治疗罹患局部晚期或转移性尿路上皮癌（无法使用顺铂化疗），二线治疗治疗含铂化疗时或之后疾病进展的患者。ORR：客观缓解率三Avelumab（商品名：Bavencio）u 抗人PD-L1 IgG1抗体u 临床b期（44名转移性尿路上皮癌患者）ORR（%）：15.9%overall40.0%in those with PD-L1

8、expressionu 基于上述结果，FDA于2017年3月2号加速批准了这一药物，其审查周期将从常规的10个月缩短至6个月。ORR：客观缓解率AgentTrial namePhasePatients(N)ORR（客观缓解率）(%)AtezolizumabIMvigor 210231016%overall28%in those with 5%of PD-L1 IC24%in cisplatin-ineligible patientsNivolumabCheckMate 0321/27819.6%overall24%in those with PD-L1 1%expression26%in th

9、ose with PD-L1 1%expressionPembrolizumabKEYNOTE-045354221%overallDurvalumab/312817%overall26.3%in those with PD-L1 expressionAvelumabMSB0010718C1b4415.9%overall40%in those with PD-L1 expressionTable 3.各药物临床试验ORR（%）总结四讨论 nivolumab和pembrolizumab四总结15随着durvalumab等被 FDA 批准上市，Avelumab在Ib期研究中初显疗效，靶向checkp

10、oint 抑制剂为化疗效果差的晚期膀胱癌患者提供了新选择。同时，关于联用免疫治疗药物治疗晚期膀胱癌的研究也在进行。同时，许多研究也正在探索免疫治疗药物联合治疗晚期膀胱癌。长期以来，化疗一直是转移性尿路上皮癌的标准治疗，我们期待后续研究化疗与免疫治疗的疗效对比，更期待未来能够探索化疗与免疫治疗如何合理地联用，并且找到免疫治疗药物可靠的疗效。161.Bellmunt J,Powles T,Vogelzang N J.A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer:The future is nowJ.

11、Cancer Treatment Reviews,2017,54:58-67.2.Sabastien Antoni,etc.Bladder cancer incidence and mortality:a global overview and recent trendsJ.European Urology.2017,71:96-108.3.Tan S,Zhang H,Chai Y,et al.An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumabJ.Nature Communications,2017,8:14

12、369.4.Na Z,Yeo SP,Bharath SR,et al.Structural basis for blocking PD-1-mediated immune suppression by therapeutic antibody pembrolizumab.J.Cell Research,2016.5.Cheetham P J,Petrylak D P.New Agents for the Treatment of Advanced Bladder Cancer.J.Oncology,2016,30(6):571.6.Rosenberg,J.E.,et al.Atezolizum

13、ab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy:a single-arm,multicentre,phase 2 trial.Lancet 387.10031(2016):1909.7.Sharma,P,et al.Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma(Che

14、ckMate 032):a multicentre,open-label,two-stage,multi-arm,phase 1/2 trial.Lancet Oncology 17.11(2016):1590.五参考文献171.Liu K,Tan S,Yan C,et al.Structural basis of anti-PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapyJ.Cell Research,2016.2.Dirix L Y,Takacs I,Nikolinakos P,et al.Abstract S1-04:Aveluma

15、b(MSB0010718C),an anti-PD-L1 antibody,in patients with locally advanced or metastatic breast cancer:A phase Ib JAVELIN solid tumor trialJ.Cancer Research,2016,76(4 Supplement):S1-04-S1-04.3.Maximilian Burger,etc.Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancerJ.European Urology.2013,63(2):234-241.4.Juro Nakanishi,etc.Overexpression of B7-H1(PD-L1)significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancersJ.Cancer Immunol Immunother.2007,56:1173-1182.五参考文献THANK YOU