ACTH在IS中的应用课件.pptx

1、ACTH在婴儿痉挛中的应用2内容婴儿痉挛的定义及治疗现状ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾ACTH在IS应用中的地位&治疗方案3婴儿痉挛症定义婴儿痉挛症(infantile spasm，IS)，也称作West综合征，是一种特发于婴儿期的难治性严重癫痫性脑病综合征。典型特征是点头抱团样痉挛发作、脑电图高峰失节律以及精神、运动发育落后。发病率为00250040，婴儿痉挛症好发于1岁以内，发病年龄高峰为48个月治疗：2015中国抗癫痫协会指南明确指出：治疗IS的一线用药为类固醇(ACTH、泼尼松)、氨己烯酸临床上，ACTH一直是治疗婴儿痉挛的首选药物之一，其疗效肯定，有效率为54.4%78.6%，复发率

2、为27.832%，对于复发者约1312的患儿再用ACTH治疗仍然有效。4美国以ACTH作为一线用药国内多以ACTH及糖皮质激素作为一线用药 由于天然 ACTH 市场供给限制，日本则把维生素B6、合成 ACTH作为首选。婴儿痉挛的治疗现状目前多以ACTH、氨己烯酸（VGB）、糖皮质激素为一线用药，其中糖皮质激素以强的松或强的松龙为代表。VGB为欧洲国家的一线用药，多用于结节性硬化合并婴儿痉挛的患儿，但由于 VGB不可逆的视野缺损副作用，其使用受到了限制一线治疗无效或不能给予一线治疗时，可给予相对有效的抗癫痫药物如托吡酯（TPM）、丙戊酸钠（VPA）、唑尼沙胺（ZNS）、左乙拉西坦（LEV）等作为

3、二线治疗。药物难治性婴儿痉挛及不合并进行性神经系统变性疾病或代谢性疾病者则考虑手术治疗，方式多采用局部切除术、脑半球切除术或胼胝体切开术等。生酮饮食可作为单独治疗或辅助治疗各国没有统一的标准方案5下丘脑室旁核1.促肾上腺皮质激素释放激素2.抗利尿激素垂体前叶1.ACTH肾上腺皮质1.糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴6ACTH和婴儿痉挛1958年Sorel L等首次报道ACTH可有效控制婴儿痉挛Acta Neurol Psychiatr Belg.1958;58:130-141.7内容婴儿痉挛的定义及治疗现状ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾ACTH在IS应用中的地位&治疗方案8波士顿

4、儿童医院研究：一天一次大剂量ACTH在婴儿痉挛的疗效对于医院2011.1-2015.5期间2-24个月龄的婴儿痉挛患儿的回顾性分析。所有患儿之前未接受过ACTH或激素治疗，随访至少3个月，检查EEG变化。ACTH用法：1次/天主要终点是ACTH治疗14天内痉挛终止并持续3个月，同时EEG高峰节律紊乱缓解。二级终点为需干预的AE，起始ACTH 治疗时间是否影响结局，ACTH治疗14天内痉挛终止并持续到28天的患儿率。AE：Adverse Event Epilepsy&Behavior 59(2016)489共纳入57例患儿，发病年龄中位值为6个月，起始ACTH治疗时间为16天（IQR，7-50）

5、经ACTH治疗所有痉挛终止患儿均有EEG缓解或改善（IQR四分位间距，4.6-8.3）终止率下降考虑复发因素痉挛终止率为54%痉挛终止率为60%痉挛终止率为70%波士顿儿童医院研究-结果10UKISS研究Lancet 2004;364:17738.英国多中心、随机对照研究，150家医院纳入了107例婴儿痉挛（排除结节性硬化）患儿，随机接受激素（强的松龙或ACTH）或氨己烯酸(VGB)治疗，比较两者对婴儿痉挛的疗效和安全性。治疗第13和14天时痉挛停止发作至少48h的患儿比例为持续痉挛缓解（第14天前连续临床缓解和EEG高峰节律紊乱缓解）的天数11研究用药情况Lancet 2004;364:17

6、738.Lancet Neurol 2005;4:7127强的松龙10mg，4次/天，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则剂量增至20mg，3次/天ACTH 40IU 肌肉注射，隔日1次，2周。如果1周后仍有痉挛发作，则剂量提高到60IU隔日1次治疗2周后，激素全部接受强的松龙15天减量治疗：强的松龙每5天减少10mg，30-20-10mg；如果是更高剂量（强的松龙60mg/天，ACTH 60IU），则按照40-20-10mg减量，每次间隔5天VGB每天分为2剂口服。头2次为50mg/kg/天，24 h后增加到100mg/kg/天。,如果96 h后痉挛持续存在，则进一步增加到150mg/kg/天研

7、究结果54%73%70%76%氨己烯酸（n=52）激素（n=55）强的松龙（n=30）ACTH（n=25）14天时临床缓解率天时临床缓解率Lancet 2004;364:17738.P=0.04339氨己烯酸（n=52）激素（n=55）14天时持续临床缓解天时持续临床缓解时间（天）时间（天）P=0.038激素组包含激素+ACTH13研究结果56%81%氨己烯酸（n=52）激素（n=55）EEG缓解率52%77%63%63%氨己烯酸（n=52）激素（n=55）14天时临床缓解率高峰节律紊乱无高峰节律紊乱Lancet 2004;364:17738.14不良反应无明显差异Lancet 2004;36

8、4:17738.15UKISS后续研究-14月龄和4岁龄再评估初始UKISS研究观察14天后，每3个月随访1次，至患儿14月龄和4岁龄时采用Vineland自适应行为量表（VABS）评估患儿的神经发育和癫痫临床情况。4岁龄时通过VABS评估，分析患病年龄、患病后开始治疗的时间（分为2个月共5个类别）、病因及不同治疗对神经发育的影响。Lancet Neurol 2005;4:7127Arch Dis Child 2010;95:3826.Epilepsia 2011;52:13596416UKISS后续14月龄研究结果所有5例死亡和101例存活患儿均接受了评估。临床评估痉挛完全缓解率两组间相似，

9、激素治疗组和VGB组分别为75%和76%。平均VABS评分组间无显著差异，激素治疗组和VGB组分别为78.6和77.5；在无明确病因的患儿中，激素治疗组患儿VABS评分明显优于VGB组（882 vs 789;p=0025)。Lancet Neurol 2005;4:712717UKISS后续4岁龄研究结果150606396氨己烯酸（n=38/16）激素治疗（n=39/21）VABS评分中位值评分中位值全部患儿无确定病因患儿P=0.033P=0.091 107名患儿中死亡9名，77名得以继续随访。Arch Dis Child 2010;95:382618UKISS后续4岁龄研究结果2 107名患

10、儿中死亡9名，77名得以继续随访。两组各有4名患儿在评估前4周内有癫痫发作 病因明确的患儿更易发生持续性癫痫62%35%病因明确无确定病因持续性癫痫患儿比例持续性癫痫患儿比例p=0.021Arch Dis Child 2010;95:3826.19UKISS后续4岁龄研究结果3对于有完整资料的71名患儿4岁龄时的多元回归分析显示：经治疗疗效和病因校正后，发育评估结果VABS评分与痉挛发病年龄和开始治疗时间显著相关：发病年龄每增加1个月则VABS评分增加3.1分；而开始治疗时间每上升一个级别则VABS评分降低3.9分。且病因和治疗间有显著交互作用显著，提示激素治疗在病因不明患儿的获益显著。Epi

11、lepsia 2011;52:13596420UKISS系列研究结论激素治疗婴儿痉挛的早期获益显著优于VGB治疗，随时间延长，两种治疗方案的获益逐渐趋于一致激素治疗可更好改善无明确病因婴儿痉挛患儿的神经发育，这一优势自14月龄始至4岁持续存在。患儿年龄越小癫痫性脑病风险越高，尽早诊断和治疗婴儿痉挛可更好预防发育障碍Lancet 2004;364:17738.Lancet Neurol 2005;4:7127Arch Dis Child 2010;95:3826.Epilepsia 2011;52:1359642013 Cochrane 系统文献回顾与VGB相比，激素治疗更有效痉挛终止痉挛终止E

12、EG缓解缓解2013 Cochrane 系统文献回顾DOI:10.1002/14651858.CD001770.pub3222013 Cochrane 系统文献回顾大剂量强的松龙与ACTH作用相当痉挛终止痉挛终止EEG缓解缓解2013 Cochrane 系统文献回顾DOI:10.1002/14651858.CD001770.pub32013 Cochrane 系统文献回顾与小剂量强的松相比，ACTH更有效痉挛终止痉挛终止高峰节律紊乱消失高峰节律紊乱消失2013 Cochrane 系统文献回顾DOI:10.1002/14651858.CD001770.pub324总 结ACTH肌注治疗婴儿痉挛、

13、效果显著ACTH治疗可更好改善无明确病因婴儿痉挛患儿的神经发育，这一优势自14月龄始至4岁持续存在患儿年龄越小癫痫性脑病风险越高，尽早诊断和治疗婴儿痉挛可更好预防发育障碍25内容婴儿痉挛的定义及治疗现状ACTH治疗婴儿痉挛的研究回顾ACTH在IS应用中的地位&治疗方案26国外多个指南推荐ACTH作为婴儿痉挛的一线药物2012-美国婴儿痉挛指南2015-ILAE婴儿痉挛管理共识 2016-德国婴儿痉挛治疗报告推荐ACTH(RL B)和VGB(RL C)治疗婴儿痉挛，且两者首选ACTH(RL C)。推荐ACTH(L B)和VGB(L C)治疗婴儿痉挛，VGB尤其适用于合并结节性硬化的患儿(L C)

14、ACTH、皮质激素或VGB应作为一线治疗药物(L A，推荐)其他激素包括强的松龙、地塞米松以及甲基强的松龙短期治疗效果是否与ACTH相当，仍然证据不足。口服激素治疗婴儿痉挛可能有效(L C)，但是激素用药剂量、时间等均缺乏充分证据硫噻嗪、托吡酯、丙戊酸钠、唑尼沙胺、苯二氮卓类可以作为一线药物使用，但已证明是无效的。此外,可考虑采用生酮饮食(L C，可以选用)ACTH或强的松龙治疗隐源性婴儿痉挛的神经发育结局优于VGB(RL C)。伴结节性硬化的患儿应以VGB为首选药物(L A，强推荐)注，RL 推荐级别，L 证据级别ILAE，国际抗癫痫联盟Neurology.2012;78:19741980E

15、pilepsia,56(8):11851197,2015Neuropediatrics 2016;47:13915027我国也将ACTH作为婴儿痉挛的一线药物临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）/中华医学会编著.北京：人民卫生出版社，2015.628IS临床路径29ACTH治疗IS方案全球尚没有理想、统一的方案美国食品药物管理局（FDA）推荐ACTH起始剂量为150IU/，每天分2次肌肉注射，连续应用2周，然后在2周内逐渐减量至停药。英国婴儿痉挛症研究所推荐合成ACTH起始剂量0.5mg(40IU)/，肌肉注射，隔日1次，如果1周内痉挛没有得到控制，则加至0.75mg(60IU)/，连续治

16、疗2周，然后改用口服强的松龙维持。国内推荐：方案一ACTH加入5%葡萄糖液静脉滴注，25IU/,观察2周，若无效，则加量至40IU/，再用2周；若有效，则维持原量再用2周。总疗程为4周，后改为强的松治疗。方案二：ACTH加入5%葡萄糖液静脉滴注，1 IU/kg，治疗2周，无效则加量。目前循证证实：ACTH 2-3 IU/Kg/d疗效最佳30一天一次不同剂量ACTH对婴儿痉挛的疗效观察 对2010.6-2016.6期间湘雅医院接受ACTH治疗并至少随访6个月的婴儿痉挛200例患儿的回顾性研究 根据ACTH使用剂量分为1、1.1-1.9 和 2-4 IU/Kg/d 三组，比较不同剂量ACTH的疗效

17、和安全性Pediatr Drugs(2017)19:3573653117.6%26.5%14.7%23.5%38.2%49.1%36.4%52.7%46.8%54.0%41.4%73.9%14天EEG缓解率14天临床ACTH反应率1 IU/kg/dn=341.1-1.9 IU/kg/dn=552-4 IU/kg/dn=111*P0.05,vs 1 IU/Kg/d;P0.05,vs 1.1-1.9 IU/Kg/dACTH反应：痉挛和高峰节律紊乱终止至少28天以上Pediatr Drugs(2017)19:357365ACTH 2-4 IU/Kg/d疗效最佳32不同剂量ACTH治疗组间不良反应无明

18、显差异Pediatr Drugs(2017)19:35736533ACTH 2-3 IU/Kg/d vs 3.1-4 IU/Kg/d治疗反应率无差异进一步对ACTH 2-4 IU/Kg/d 组的分析显示，ACTH 2-3 IU/Kg/d 与3.1-4 IU/Kg/d组间的治疗反应率没有明显差异 2-3 IU/Kg/d 的剂量应该是更适合中国患儿的最佳剂量74.7%70.0%2-3 IU/kg/dn=913.1-4 IU/kg/dn=20ACTH反应率反应率Pediatr Drugs(2017)19:35736534研究结论ACTH 23 IU/Kg/d治疗婴儿痉挛的反应率与3.14 IU/Kg

19、/d相当，但显著优于1.11.9和1 IU/Kg/d两个较小剂量的治疗大剂量和小剂量不良反应和复发率与其它剂量治疗组没有明显差异ACTH 23 IU/Kg/d是适合我国婴儿痉挛患儿的最佳剂量35总 结 国内外指南均推荐ACTH为婴儿痉挛的一线治疗用药 目前缺乏统一的ACTH治疗方案1 早期应用ACTH可提高临床缓解率，且可能对于隐源性婴儿痉挛患儿有更好的改善神经发育的作用2 我国研究提示，ACTH 23 IU/Kg/d是适合我国婴儿痉挛患儿的最佳剂量336谢 谢37不同剂量ACTH治疗1年内的痉挛累积复发率无明显不同中位随访时间为42个月（6-75个月）总的复发率、复发后第3、6和12个月的复

20、发率，以及平均复发时间在各组间均无显著差异Pediatr Drugs(2017)19:35736538疗程：2W，第一周医院，第二周（家庭病房或门诊）用法：1-2U/Kg 每天两次，Q6 第一次AM9:00 第二次 PM3：00，注射部位：臀大肌 深度大于2.5ml注射针头2/3（略大即可）溶媒：注射用水 1:1配伍 用多少抽多少单位注意事项：1注射后 1小时 测血压 2小时测血压。4小时 测血糖。心电监护。2第一周：医院注射，观察后无不良反应后出院带药。3第二周：带药后门诊注射（家庭病房等）建议测血压血糖（很多患者反馈不测）4左右交替注射，注射后热敷，可以用喜辽妥等涂抹ACTH肌注治疗婴儿痉挛流程