帕金森病的中西医结合研究现状与展望课件.pptx
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- 帕金森病 中西医结合 研究 现状 展望 课件
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1、帕金森病中西医结合诊疗研究现状与展望帕金森病中西医结合诊疗研究现状与展望Clinical Overview and Research Prospects of Parkinsons disease in the Integrative Chinese and Western Medicine 帕金森病(帕金森病(PDPD):又称震颤麻痹。是一种原因不明的、慢性进行性加重的中枢神经系统变性性疾病。(Parkinsons disease(PD),also called paralysis agitans,is a chronic,progressive degenerative disorder
2、of the central nervous system of unknown causes).临床上以锥体外系运动障碍为特征,表现为运动徐缓、静止性震颤和强直,此外病人还可出现吞咽困难,自主神经功能障碍和痴呆。(Clinically it is characterized by the motor symptoms of extrapyramidal system,manifesting as slowness of movement,static tremor and rigidity.Patient with PD also displays dysphagia,autonomic d
3、ysfunction and dementia).图图1 PD患病率与年龄、地区的相关性研究患病率与年龄、地区的相关性研究Movement disorders,2014,29:1583-1590PD 在65 岁以上西方人群中的患病率约0.1%0.25%;在中国患病率约1.7%。临床特征:以锥体外系运动障碍为主,表现为运动徐缓、静止性震颤和强直;还可出现吞咽困难,自主神经功能障碍和痴呆。(Clinically it is characterized by the motor symptoms of extrapyramidal system,manifesting as slowness of
4、movement,static tremor and rigidity.Patient with PD also displays dysphagia,autonomic dysfunction and dementia).图图2 PD运动症状(左)和非运动症状(右)运动症状(左)和非运动症状(右)Nature review,2017,18:435-450 其特征性病理改变是中脑黑质多巴胺神经元的缺失,以及黑质神经元内出现Lewy小体。(Its characteristic pathological changes include the death of dopaminergic neuro
5、ns in the substantia nigra,a region of the midbrain and the appearance of Lewy body in residual neurons of substantia nigra).图图3 PD的病理特征的病理特征Nature review,2017,18:251-259图图4 PD200年研究的编年史年研究的编年史-I缩写:ALS:肌萎缩性脊髓侧索硬化症;Nature review,2017,18:251-259图图5 PD200年研究的编年史年研究的编年史-IIGBA:葡溏苷酰鞘氨醇酶;LAG3:淋巴细胞激活基因3;L-D
6、OPA:左旋多巴;MPTP:1-甲级-4-苯基-1,2,5,6-四羟基吡啶;SNCA:-突触核蛋白(一)病因与发病因素:(一)病因与发病因素:帕金森病帕金森病(PD)为第二大神经退行性为第二大神经退行性疾病,疾病,大多数大多数PD 患者呈散发性,其中约患者呈散发性,其中约10%15%的患的患者有家族史者有家族史;其发病可能与遗传、环境、年龄老化、免疫炎;其发病可能与遗传、环境、年龄老化、免疫炎症、细胞凋亡、线粒体功能障碍等诸多因素有关。一般认为症、细胞凋亡、线粒体功能障碍等诸多因素有关。一般认为,本病的发生是遗传与环境因素相互作用的结果。,本病的发生是遗传与环境因素相互作用的结果。(Patho
7、genesis and pathogenic factors:PD is one of most common age-related neurodegenerative disease.The morbidity rate among people over 60 years old is 1%-2%.Its onset may be connected to many factors,such as heredity,environment,aging,immune inflammation,apotosis,mitochondrial dysfunction and so on.It i
8、s generally acknowledged that it is the consequence of interaction of gene and environmental factors).(二)分子流行病学研究:(二)分子流行病学研究:研究发现与帕金森病发病有关的基因已达研究发现与帕金森病发病有关的基因已达2121个。个。Fig.1 Simplified workflows for whole-exome,whole-genome and transcriptome sequencing Ref:Nature Reviews Neuroscience,2012,13:453-4
9、64.Fig.2 Schematic overview of effect sizes and frequencies of genetic variants in PD genes identified by GWASRef:Molecular and Cellular Probes,2016,30:386-396.Gene(locus)MethodologyClinical phenotypeVPS35Exome sequencingTypical,late-onset PDSYT11,ACMSD,STK39,MCCC1/LAMP3;GAK,BST1,SNCA,HLA-DRB5,LRRK2
10、,CCDC62/HIP1R,MAPTGWASFamilial or sporadic PDPARK16,STBD1,GPNMB,FGF20,STX1BGWASUnknownSCARB2,SREBF1/RAI1GWASEarly-onset and late-onset PDTNK2,TNRWESFamilial PDGWAS:genome-wide association studies Table 1 Confirmed genes implicated in monogenic PDRef:Nature Reviews Neuroscience,2012,13:453-464.Ann.Tr
11、ansl.Med.,2014;2(12):125.JAMA Neurology,2016;73(1):68-75Gene(locus)MethodologyClinical phenotypeCEL,MPHOSPH10,TAS2R19,SERPINA1WES/GWASEarly-onsetPDGPATCH2L,UHRF1BP1L,PTPRH,ARSB,and VPS13CWESSporadic PDDNAJC6WESJuvenile onset,atypical PDSYNJ1Exome sequencingJuvenile onset,atypical PDEIF4G1WESGPATCH2L
12、,UHRF1BP1L,PTPRH,ARSB,VPS13CWESFamilial PDWES:Whole-exome sequencingTable 1 Confirmed genes implicated in monogenic PD(continued)Ref:Neurobiology of Aging,2017,195:e7-e10.Genome Biology,2017,18:22.Parkinsonism and Related Disorders,2014,S23S28其中最重要的为其中最重要的为PARK1PARK1基因突变基因突变:(Molecular epidemiology
13、research:Nine genes related to PD have been found.Some popular genes see as follows):a-a-突触核蛋白突触核蛋白(a-(a-synucleinsynuclein)定位于定位于4q214q21-23-23,为,为PARK1PARK1基因突基因突变变,是脑内一种突触前蛋白,与,是脑内一种突触前蛋白,与家族性早发帕金森病家族性早发帕金森病密切相密切相关,是关,是散发性帕金森病散发性帕金森病和其他神经退行性病变中路易小体的和其他神经退行性病变中路易小体的主要成分。主要成分。(a (a-synuclein positi
14、oned on 4q21-23 is the genetic mutation of PARK1.It is a presynaptic protein existing in brain,closely related to familial early-onset PD,witch is the major component of Lewy body in sporadic PD and other neurodegenerative diseases).(三)分子病理学研究:(三)分子病理学研究:构象病是当代医学发展具有里程碑意构象病是当代医学发展具有里程碑意义的分子医学新概念,为诸多
15、重大疑难疾病由传统的姑息性义的分子医学新概念,为诸多重大疑难疾病由传统的姑息性治疗向根治性治疗转变带来了突破的新希望。构象病即是由治疗向根治性治疗转变带来了突破的新希望。构象病即是由分子构象异常的错误折叠蛋白质积聚导致的一类疾病,错误分子构象异常的错误折叠蛋白质积聚导致的一类疾病,错误折叠蛋白质积聚导致折叠蛋白质积聚导致ERSERS相关细胞凋亡是蛋白质构象病的核相关细胞凋亡是蛋白质构象病的核心分子病理机制。心分子病理机制。(New concept in Molecular pathology:Conformational disease,a new concept in molecular m
16、edicine,is a landmark in the development of modern medicine.It brings breakthrough and new hope to many gravely difficult diseases from traditional palliative treatment to radical treatment.Conformational disease is a kind of disease resulted from accumulation of misfolded abnormal molecular conform
17、ation proteins.Accumulation of misfolded proteins results in the apoptosis of ERS,which is the core of molecular pathological mechanism.Recently,many researches show that PD is a typical neurodegenerative conformational disease,and dysfunction accumulation and degradation of misfolded-synuclein is t
18、he key step in PDs pathogenesis)图图6 PD信号转导相互作用通路图信号转导相互作用通路图Cell Signaling Technology,2012 Neuron,2016,90:675-691 图图7 PD中中-突触核蛋白聚集及纤维化突触核蛋白聚集及纤维化(四)肠道菌群与(四)肠道菌群与PDPD:近期近期CellCell一项颠覆性研究成果一项颠覆性研究成果发现肠道菌群失调是发现肠道菌群失调是PDPD的罪魁祸首,为的罪魁祸首,为PDPD的防治开辟了全的防治开辟了全新的方向。新的方向。研究识别到十几个属的肠道微生物可能介导研究识别到十几个属的肠道微生物可能介导PD
19、PD发生;肠道微生物失调发生;肠道微生物失调可能导致可能导致-synsyn错误折叠、通过脑肠轴影响包括中枢神经、自主神错误折叠、通过脑肠轴影响包括中枢神经、自主神经及肠道周围神经在内的各级神经功能,并与经及肠道周围神经在内的各级神经功能,并与PDPD患者非运动症状和运患者非运动症状和运动症状密切相关动症状密切相关.图图8 脑脑-肠肠-微生物对话与微生物对话与PD的相关性的相关性Cell,2016,167:1469-1480;Pharmacology&Therapeutics,2016,158:52-62.图图9 脑肠轴与脑肠轴与PD非运动症状的相关性非运动症状的相关性Parkinsonism
20、and Related Disorders,2016,27:1-8.(五)(五)帕金森病发病新学说帕金森病发病新学说 帕金森病的生物学变化在早期发育就开始 Le et al,Neuroscientists,2008三、帕金森病的临床诊断与治疗进展三、帕金森病的临床诊断与治疗进展Braak(病理)分期临床症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功能下降V活动受限完全依赖痴呆520年前驱症状1015年运动症状0+10y+20y-10y-20y1233456病理改变H&Y(临床)分期临床诊断一)早期诊断 非运动非运动症状 频
21、率(%)特异性(%)风险增加系数(倍数)嗅觉减退 85 60 1.5 RBD 65 75 2.5 抑郁 60 70 0.8 便秘 55 45 0.6 站立性低血压 25 65 0.5 立体视觉障碍 30 60 0.3 明确的家族史 10 90 2.5 神经毒物接触史 8 55 1.0 总结 9.7倍 帕金森病的早期诊断:运动前驱症像研究、项目背景和研究内容-更改Giasson and Lee,2013PD-synucleinopathies-突触蛋白病突触蛋白病(三)主要研究内容与关键技术基于风险预测和生物标记,研发个体化的PD 早期诊断决策系统建设完整规范的前驱期PD 的临床、实验室和影像数
22、据库u 包括临床、实验室和影像数据u 4年随访动态数据发现PD 早期诊断标志物,研发相关检测技术和产品u 体液和组织标记u 无创的影像学客观标记u 研发新技术确定中国人罹患PD 的遗传学及环境风险因素,建立PD 发病的风险预测模型u 验证致病和易感基因,筛选遗传标志物u 分析环境与遗传交互作用帕金森病的早期诊断研究、帕金森病早期诊断研究-synucleinDJ-1Apo1ParkinUbiquitin 测量结果一致性不高 脑脊液和组织不易获得国内尚需开发高灵敏的诊断PD的影像产品主观性大不能定量 帕金森病的生物学标记研究二)临床治疗二)临床治疗(Treatment)治疗治疗(Treatment
23、)现代医学治疗现代医学治疗Western medicine中医治疗中医治疗Treatment in TCM中西医结合治疗中西医结合治疗 Therapy by integrative Chinese and western medicine药物治疗药物治疗Drug therapy 外科治疗外科治疗Surgical therapy干细胞治疗干细胞治疗Stem cell therapy基因治疗基因治疗Gene therapy分证论治分证论治 Treatment based on syndrome differentiation 专方专药专方专药 Special formula and special
24、 drug单味中药单味中药 Single Chinese herb针灸与针药合用针灸与针药合用Acupuncture and moxibustion combined with medicin1、现代医学治疗、现代医学治疗 1.1.药物治疗:药物治疗:研究证实,研究证实,PD 早期神经保护治疗可以延缓病情发展,延后左旋早期神经保护治疗可以延缓病情发展,延后左旋多巴的应用,对整个病程是有益的。对于早期轻症患者,推荐单胺氧化酶多巴的应用,对整个病程是有益的。对于早期轻症患者,推荐单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体激动剂治疗,以延缓左旋多巴的应用。抑制剂和多巴胺受体激动剂治疗,以延缓左旋多巴
25、的应用。(Drug therapy:It is confirmed that early protection of nervous system could delay the progression of PD,and application of levodopa,which is beneficial to the disease development.For the patients with mild symptoms at early stage,monoamine oxidase(MAO)-B inhibitor and dopamine receptor agonists
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