妊娠相关的话题课件.ppt

1、SLE：妊娠相关的话题妊娠相关的话题2015 赵岩赵岩北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科 患病率患病率 ：0.03%-0.07%0.03%-0.07%性别：性别：男男/女：女：1/7-91/7-9 年龄：年龄：15-4515-45岁岁育龄女性为主育龄女性为主SLESLE的预后明显改善：的预后明显改善：1 1年存活率年存活率959597%97%5 5年存活率年存活率87.2%87.2%1010年存活率年存活率80.9%80.9%1010年存活率年存活率65.2%65.2%对生育提出更高的要求对生育提出更高的要求 妊娠生育曾经被列为妊娠生育曾经被列为SLE的禁的禁忌症。而今经过内科和妇产

2、科医师忌症。而今经过内科和妇产科医师的共同努力已成为大多数的共同努力已成为大多数SLE患者患者的现实，但是的现实，但是 纳入：纳入：2000-2003，美国全国范围因生产住院，美国全国范围因生产住院 患者患者16.7 million；SLE 13555狼疮妊娠相关死亡率为正常人妊娠狼疮妊娠相关死亡率为正常人妊娠20倍倍SLE妊娠妇女死亡率为妊娠妇女死亡率为0.32%SLE妊娠共存疾病血栓血栓感染感染血液系血液系统统 18 18例次为治疗性引产和人工流产例次为治疗性引产和人工流产 78 78例次中：胎儿丢失例次中：胎儿丢失7 7例次（例次（9 9）新生儿死亡新生儿死亡3 3例例 母亲死亡母亲死亡

3、4 4例例北京协和医院北京协和医院2000-2008年年狼疮妊娠狼疮妊娠：高危妊娠高危妊娠狼疮妊娠狼疮妊娠围产儿死亡率：围产儿死亡率：1960196519601965：43%43%，2000-20032000-2003：17%17%J Rheumatol 2005;32:1709 无重要脏器受累无重要脏器受累 病情稳定至少半年、最好病情稳定至少半年、最好1年以上年以上 泼尼松用量每日小于泼尼松用量每日小于10mg 免疫抑制药免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等、雷公藤等)停用半年以上停用半年以上 肾功能稳定肾功能稳定 (Scr正常或估测正常或估测GFR60 ml/min/、尿蛋白小于、尿蛋白小

4、于0.5 g/d)在预期妊娠者中治疗强度不应降低在预期妊娠者中治疗强度不应降低p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置妊娠期狼疮复发的处置p 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮羟氯喹：羟氯喹：200200400 mg/d400 mg/d 降低狼疮病情活动和减少复发降低狼疮病情活动和减少复发 不增加胎儿异常发生率，无致畸作用不增加胎儿异常发生率，无致畸作用 降低新生儿狼疮和降低新生儿狼疮和CHB的风险的风险专家推荐：怀孕后应继续服用专家推荐：怀孕后应继续服用硫唑嘌呤（

5、硫唑嘌呤（2mg/kg/d2mg/kg/d）：相对安全）：相对安全 胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶：对胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶：对胎儿相对安全；胎儿相对安全；超过上述剂量：个案报道，胎儿发育异常超过上述剂量：个案报道，胎儿发育异常环孢素环孢素A A和他克莫司和他克莫司 临床研究：无致畸作用临床研究：无致畸作用 随诊研究：少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿随诊研究：少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿 童期智力发育迟缓童期智力发育迟缓专家推荐：维持最低有效剂量；环孢素专家推荐：维持最低有效剂量；环孢素A A使用者监测血压和肾功使用者监测血压和肾功 环磷酰胺：停药环磷酰胺：

6、停药6 6月以上月以上 甲氨喋呤：停药甲氨喋呤：停药6 6月以上月以上 来氟米特：停药来氟米特：停药6 6月以上月以上 吗替麦考酚酯：停药吗替麦考酚酯：停药6 6周以上周以上美国美国FDA妊娠期药物安全性分类妊娠期药物安全性分类逐渐过渡到安全的药物：逐渐过渡到安全的药物：皮质激素皮质激素泼尼松，泼尼松，10mg/d10mg/d以下以下羟基氯喹羟基氯喹安全安全依木兰依木兰相对安全相对安全环孢素环孢素A A相对安全相对安全吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯停药停药6 6周以上周以上CTXCTX、MTXMTX、LEFLEF停药半年以上停药半年以上主张带药妊娠主张带药妊娠影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和

7、流产影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大非选择性非选择性COX2COX2抑制剂抑制剂 妊娠早期可安全应用妊娠早期可安全应用 妊娠中后期妊娠中后期禁用：禁用：阻断前列环素合成，阻断前列环素合成，导致：导致：新生儿肺动脉高新生儿肺动脉高 压压、动脉导管早闭动脉导管早闭、肾脏灌注减少肾脏灌注减少、孕期和孕期和 产程延长产程延长选择性选择性COX2COX2抑制剂抑制剂：缺乏数据：缺乏数据非甾体抗炎药非甾体抗炎药小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林（100 mg/d100 mg/d）整个孕期均可安全应用整个孕期均可安全应用

8、尤其适用于合并尤其适用于合并APSAPS的孕妇的孕妇糖皮质激素糖皮质激素泼尼松泼尼松/龙和甲泼尼龙：龙和甲泼尼龙：可可被胎盘灭活，仅少量（被胎盘灭活，仅少量（10%10%）进入胎儿）进入胎儿可以用于治疗母亲原发病可以用于治疗母亲原发病含氟的地塞米松与倍他米松：含氟的地塞米松与倍他米松：不能被不能被胎盘灭活胎盘灭活，可进入胎儿体内可进入胎儿体内除特殊情况（治疗胎儿），妊娠期一般不宜使用除特殊情况（治疗胎儿），妊娠期一般不宜使用 狼疮病情稳定：最小剂量泼尼松，小于狼疮病情稳定：最小剂量泼尼松，小于10mg/d10mg/d 狼疮病情波动：短期加大激素，小于狼疮病情波动：短期加大激素，小于30mg/d

9、30mg/d 狼疮病情复发：足量激素，甚至狼疮病情复发：足量激素，甚至MP250mg-500mg/dMP250mg-500mg/dBest Prac Clin Rheumatol.2013,27(3)哺乳期用药哺乳期用药激素：安全激素：安全NSAID：安全：安全HCQ：安全：安全IvIg：安全：安全CTX：不推荐。乳汁内有分泌，可抑制婴儿造血功能，潜在：不推荐。乳汁内有分泌，可抑制婴儿造血功能，潜在致癌作用致癌作用MMF、MTX、AZA、环孢素、环孢素A：未达共识：未达共识p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置妊娠期狼疮复发的处置p

10、 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮妊娠前三个月病情明显活动：终止妊娠妊娠前三个月病情明显活动：终止妊娠终止妊娠条件（母亲）终止妊娠条件（母亲）病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小：及时终及时终止妊娠止妊娠合并以下并发症：合并以下并发症：重度妊娠高血压综合征重度妊娠高血压综合征 精神异常精神异常 脑血管表现脑血管表现 心力衰竭心力衰竭 弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭 24h 24h尿蛋白大于尿蛋白大于3g3g伴重度浮肿伴重度浮肿孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟孕

11、期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无好转好转根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当放宽剖宫产指征放宽剖宫产指征 p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置妊娠期狼疮复发的处置p 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮妊娠前三个月病情明显活动妊娠前三个月病情明显活动终止妊娠，治疗母亲终止妊娠，治疗母亲妊娠三个月后出现疾病活动妊娠三个月后出

12、现疾病活动加大加大GCGC剂量控制病情剂量控制病情 轻度活动：短期中小剂量强的松（小于轻度活动：短期中小剂量强的松（小于30 mg/d30 mg/d）中度活动：大剂量糖皮质激素中度活动：大剂量糖皮质激素+IvIgIvIg 重症：静脉甲强龙冲击重症：静脉甲强龙冲击+IvIgIvIg+依木兰（？）依木兰（？）强的松强的松 10mg/d10mg/d可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置

13、妊娠期狼疮复发的处置p 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮 不干预：妊娠成功率不干预：妊娠成功率 30%小剂量阿司匹林：妊娠成功率小剂量阿司匹林：妊娠成功率50%小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林+肝素：妊娠成功率肝素：妊娠成功率70%羟氯喹：建议使用羟氯喹：建议使用 激素：可增加妊娠成功率，但也增加孕妇并发症，一般不建议使用激素：可增加妊娠成功率，但也增加孕妇并发症，一般不建议使用 华法林：孕期禁用华法林：孕期禁用APS妊娠的治疗妊娠的治疗一线药物小剂量小剂量阿司匹林阿司匹林40-160mg/d肝素肝素/低分子低分子肝素肝素二线

14、药物糖皮质激素糖皮质激素羟氯喹羟氯喹IV-IG血浆置血浆置换换所有患者需在产后所有患者需在产后6周继续使用阿司匹林和周继续使用阿司匹林和LMWH，血栓史者产后恢复华法林治疗，血栓史者产后恢复华法林治疗Obstet Gynecol.2014 May;123 Suppl 1:178S-9S.The medical management of antiphospholipid syndrome in pregnancy:a meta-analysis.系统性回顾和荟萃分析：系统性回顾和荟萃分析：16个个RCT研究，研究，803例APS+妊娠。ASA+肝素较单用肝素较单用ASA生育成功率更高生育成功率

15、更高(RR 1.54）ASA+LMWH较较IV-IG更优更优(RR 1.64)p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置妊娠期狼疮复发的处置p 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮孕期达孕期达28w28w、7d7d内可能分娩者，为促胎肺成熟内可能分娩者，为促胎肺成熟 DexDex 6mg 6mg imim Q12h Q12h4 4次次 或倍他米松或倍他米松 12mg 12mg imim Q24hQ24h2 2次次 后行剖宫产术后行剖宫产术围手术期围手术期治疗治疗应对应激

16、反应激素的使用应对应激反应激素的使用术前氢考术前氢考100 mg100 mg；术后氢考；术后氢考100 mg100 mg，Q6hQ6h，共，共3d3d小剂量方案：术前氢考小剂量方案：术前氢考100 mg100 mg；术后氢考；术后氢考252550 mg 50 mg Q8hQ8h，共，共3d3d通常通常3d3d后后GCGC快速减量至术前维持量快速减量至术前维持量对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或增加到相当对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或增加到相当于强的松于强的松15 mg/d15 mg/d治疗治疗1 13 3天即可天即可p 妊娠期和哺乳期的用药妊娠期和哺乳期的用药p 终止妊娠的指征终止

17、妊娠的指征p 妊娠期狼疮复发的处置妊娠期狼疮复发的处置p 抗磷脂综合症妊娠期的处置抗磷脂综合症妊娠期的处置p 围分娩期的处置围分娩期的处置p 新生儿狼疮新生儿狼疮被动获得性自身免疫性疾病被动获得性自身免疫性疾病发生在血清中有抗发生在血清中有抗SSA/Ro、抗、抗SSB/La或抗或抗U1RNP抗体的抗体的孕妇中孕妇中孕妇可无任何症状或孕妇可无任何症状或伴伴某种自身免疫性疾病，以某种自身免疫性疾病，以SLE和和SS最最为多见，也可见于为多见，也可见于RA及及MCTD等等母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿的血液循环而致病母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿的血液循环而致病新生儿红斑狼疮（新生儿红斑狼疮（neo

18、natal lupus erythematosus，NLE）NLE=NLE=新生儿新生儿+红斑狼疮？红斑狼疮？1954年首先被描述；年首先被描述；1991年中国报道第一例年中国报道第一例NLE发病率：国外发病率：国外 1/12 5001/20 000，国内无报道，国内无报道符合以下诊断标准之一可确诊符合以下诊断标准之一可确诊 1.新生儿或胎儿先天性心脏传导阻滞和新生儿或母亲的抗新生儿或胎儿先天性心脏传导阻滞和新生儿或母亲的抗SSA、抗、抗 SSB 抗体阳性抗体阳性 2.经组织病理学和皮肤科专家确定的和新生儿狼疮相关的皮肤损害经组织病理学和皮肤科专家确定的和新生儿狼疮相关的皮肤损害 和新生儿或母

19、亲的抗和新生儿或母亲的抗SSA、抗、抗SSB 或抗或抗U1-RNP抗体阳性抗体阳性 一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常等最为常见功异常等最为常见皮疹：皮疹：最常见，可被紫外线照射诱发，典型表现最常见，可被紫外线照射诱发，典型表现与成与成人人SCLESCLE类似的环状类似的环状/椭圆形脱屑性红斑椭圆形脱屑性红斑胎儿出生后胎儿出生后6 6月内，母体来源自身抗体完全降解，病情缓解月内，母体来源自身抗体完全降解，病情缓解临床表现：临床表现：新生儿狼疮的治疗：新生儿狼疮的治疗：丙种球蛋白丙种球蛋白 400mg/kg 400mg/

20、kg 5 5天天 强的松强的松0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d最严重的并发症最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞先天性心脏传导阻滞 抗抗SSA/SSA/抗抗SSBSSB阳性孕妇胎儿阳性孕妇胎儿CHBCHB发生率发生率2%2%，生产过，生产过 CHB CHB患儿，再次妊娠，新生儿患儿，再次妊娠，新生儿CHBCHB发生率增加发生率增加1010倍倍 宫内诊断或新生儿诊断为宫内诊断或新生儿诊断为CHBCHB者者90%90%为为NLENLE 表现：胎儿心动过缓表现：胎儿心动过缓 诊断：胎儿期超声心动图诊断：胎儿期超声心动图 CHB CHB往往不可逆转，死亡率高达往往不可逆转，死亡率高达20%20%

21、新生儿期诊断新生儿期诊断CHBCHB比宫内诊断的预后雄对较好比宫内诊断的预后雄对较好 存活新生儿中，存活新生儿中，6 67 7%需植入永久性心脏起搏器，需植入永久性心脏起搏器，10%10%发展为严重心肌病变发展为严重心肌病变 半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断CTDCTD，但有近但有近 一半在未来一半在未来1010年后发生年后发生SSSS或或SLESLE 孕前筛查：非常规；孕母患有抗孕前筛查：非常规；孕母患有抗SSASSA抗体相关疾病如抗体相关疾病如 干燥综合征、干燥综合征、SCLESCLE、SLESLE或有光过敏、口或有光过敏、口 眼干、关节炎等症状眼干、关节炎

22、等症状 孕期监控：孕孕期监控：孕1616 2424周间每周筛查胎儿心脏超声，周间每周筛查胎儿心脏超声，此后每此后每2 2周筛查胎儿心脏超声至孕周筛查胎儿心脏超声至孕3434周周Rheum Dis Clin N Am 31(2005)299313孕期胎儿监管孕期胎儿监管Rheum Dis Clin N Am 31(2005)299313 治疗：母亲口服地塞米松治疗：母亲口服地塞米松8mg/8mg/日，日，2 2周后减量至周后减量至 4mg/4mg/日，一直维持至日，一直维持至7 7个月，逐渐减为个月，逐渐减为 2mg/2mg/日至日至3737周周 IvIgIvIg或倍他米松疗效不肯定或倍他米松疗效不肯定Circulation,2004;110:1542-8母母亲亲使用使用羟氯喹羟氯喹可减少抗可减少抗SSA/SSB抗体相关性再抗体相关性再发发新生儿狼新生儿狼疮疮心心脏脏表表现现前瞻性前瞻性临临床研究床研究重视抗疟药在重视抗疟药在SLE治疗中的作用治疗中的作用（Barcelona cohort）HCQ治疗治疗SS：口眼干、疲劳缓解不明显口眼干、疲劳缓解不明显 改善症状改善症状 改善骨关节症状改善骨关节症状 降低免疫球蛋白和血沉降低免疫球蛋白和血沉类风湿关节炎类风湿关节炎其它结缔组织病其它结缔组织病病毒感染相关的关节炎病毒感染相关的关节炎