强直性肌营养不良课件.ppt

1、 强直性肌营养不良n强直性肌营养不良（DM）是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，外显率极高，全球发病率约为1:20000，任何年龄均可发病，男性多于女性，地域、种族间差异明显，起病隐袭，且大多呈进行性加重趋势，核心症状为肌无力、肌强直、肌萎缩、早发性白内障(发病年龄50岁)、还可伴有脱发、心脏传导异常、球麻痹、认知及行为改变、周围神经损害等临床表现。该病临床表现个体间差异较大。分型n1.强直性肌营养不良1型（DM1）：强直性肌营养不良蛋白激酶基因（DMPK）基因3端非翻译区CTG三核苷酸重复序列异常扩增所致。n2.强直性肌营养不良2型（DM2）：CNBP（原称锌指蛋白9，ZNF9）基因内含子

2、1的CCTG四核苷酸重复序列异常扩增所致。n3.强直性肌营养不良3型（DM3）：Isabelle Le Ber报道称，位于15q21-24基因突变可致强直性肌营养不良，可伴有额颞叶痴呆，该型目前研究较少。发病机制n该病分子机制尚未完全阐明，无单一发病机制可解释DM多系统受累症状n1.RNA功能获得性突变：包含CTG或CCTG 重复序列的DNA转录为包含CUG或CCUG重复序列的mRNA聚集在细胞核中，形成核糖核包涵体，影响一系列下游效应基因包括MBNLs，CELF1的表达，从而影响pre-mRNA选择性剪接。n2.RAN翻译（重复相关非ATG起始翻译）毒性产物致细胞凋亡：包含CTG CAG重复

3、序列的DMPK突变基因为双向转录，在2个方向上均产生RNA，其包含CAG重复序列的RNA转录物在无ATG起始密码子的情况下，其全部的3个阅读框（CAG,AGC,GCA）分别可翻译为polyGln，polySer，polyAla蛋白质聚集于细胞核和细胞质中。相关研究证实RAN毒性产物可诱导细胞凋亡，但其在DM1中所起的作用有待进一步研究。n3.microRNA表达水平及在细胞中分布异常致下游靶基因失调：国内外文献报道的同类实验存在相互矛盾结果。n4.内质网应激致细胞凋亡临床特征nDM1n正常人CTG重复次数为5-37次，而DM1患者CTG重复次数可达50-4000次，当CTG拷贝数大于2000次

4、时可导致先天性DM。在DM1中,CTG拷贝数与发病年龄及疾病严重程度密切相关，重复次数越多，发病年龄越小，临床症状越重。DM1是一类存在动态突变的遗传病，即三核苷酸串联重复序列CTG拷贝数随世代传递而不断扩增，存在遗传早现现象，且该现象母系遗传重于父系遗传。nDM1患者预期寿命较正常人减少，临床上常根据发病年龄将其分为4种亚型：先天型、儿童起病型、成人起病型、老年起病型/无症状型。n先天型强直性肌营养不良（CDM）患者胎儿期即出现羊水过多、胎动减少，可能发现各种畸形。出生后患儿常表现为全身肌肉无力，肌张力低下，即松软婴儿，但多无肌强直症状，常伴呼吸窘迫。患儿呈现反V字型上唇的特征性面容，常伴有

5、四肢关节挛缩。多存在认知功能障碍和生长发育迟缓。n儿童起病型症状多不典型，认知功能障碍为其常见临床表现。n成年起病型临床最为多见，核心症状为远端肌肉无力，常累及指屈肌和足背屈肌而导致手足精细运动不能。面肌无力、萎缩，呈斧状脸，胸锁乳突肌无力、萎缩，呈鹅颈。肌强直包括动作性肌强直（以用力握拳后松开困难较为多见）和叩击性肌强直（肌球征），肌强直累及面肌、舌肌等，可导致言语不清，吞咽困难、饮水呛咳等球麻痹症状。早发型白内障、视网膜变性、秃发等均为本病常见症状。心血管系统受累主要表现为心律失常和心脏传导异常，严重者可出现心源性猝死。中枢神经系统受累患者可出现认知障碍和行为异常，少数患者诉日间嗜睡。患者

6、可有代谢功能异常，表现为甲状腺功能异常，糖耐量异常和胰岛素抵抗，但糖尿病发病率并不高。成年患者可有性功能减退，胃肠道受累和周围神经损害（如感觉异常、感音神经性耳聋）等症状。DM患者肿瘤发病风险增高，可能与其存在基因缺陷相关，发病率最高的是毛母质瘤，除此之外，胸腺瘤、腮腺肿瘤、甲状腺肿瘤、垂体瘤、基底细胞癌，消化道肿瘤等均有报道。n老年起病型/无症状型患者可仅表现为白内障和秃发，临床上无强直表现，仅在肌电图检查时发现强直电位。nDM2又称为近端型强直性肌营养不良，正常人CCTG重复次数应小于30，DM2患者CCTG拷贝数变化范围很大，已报道的最小CCTG重复次数约为55-75，最大可至11000

7、次，目前尚不能确定导致DM2的CCTG最小拷贝数，CCTG重复次数可随年龄增大逐年增多，患者年龄每增加3岁，CCTG拷贝数可增多500次。n与DM1不同，DM2患者CCTG重复序列拷贝数与发病年龄及其疾病严重程度无关，DM2患者子代所获得的CCTG拷贝数通常较亲代减少，无遗传早现现象。nDM2发病率种族差异明显，DM2较DM1呈良性表型，不影响患者预期寿命，其临床表现与DM1相似，核心症状亦为肌无力，肌强直与白内障。DM2目前尚无先天和儿童起病病例的报道,主要累及肢体近端肌肉，表现为伴有肌痛、僵硬，但肌萎缩少见。肌无力较DM1出现晚,特征性分布于颈屈肌，屈髋肌，伸髋肌等，面肌，呼吸肌较少受累。

8、相较于DM1，DM2患者腓肠肌肥大更多见。nDM2患者系统性并发症发生率较低，心血管系统受累较DM1少见，损害轻重程度差异较大，心脏传导功能异常局限于度房室传导阻滞或束支传导阻滞，但亦有可能发生心源性猝死。中枢神经系统受累较少，不存在日间嗜睡，但因肌痛可导致睡眠潜伏期延长。少数患者出现糖耐量异常及高胰岛素血症，性功能减退多为亚临床型，目前尚无胃肠道受累报道。辅助检查n1.肌电图：检查多可见肌肉强直样放电，受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减，肌电图扬声器发出类似轰炸机俯冲样声音且呈现短时限、多相波等肌源性损害特点。n2.肌活检n3.基因检测n4.CK,LDH,GOT,GPT,CK-MBn5.心电

9、图n6.甲状腺功能，性激素，肿瘤标志物等n肌肉病理主要表现为骨骼肌的退行性改变，包括肌纤维大小不等（肌纤维直径变化范围可由小于10m至大于100m），DM1主要为I型肌纤维萎缩，而DM2多为II型肌纤维萎缩。萎缩肌纤维可呈圆形或小角形，可见代偿性肥大肌纤维，轮状纤维则较多出现在10年以上病程患者肌肉中，少数病例可见肌纤维分裂，肌纤维坏死罕见，无炎性细胞浸润，少数中晚期患者还原型辅酶I-四氮唑还原酶染色（NADH-TR）染色可见肌原纤维排列紊乱，呈虫蚀样改变，少数患者可有轻度结缔组织增生。n核内移及肌浆块为该病特征性病理改变，核内移为DM患者最为常见的病理改变，患者早期即可出现肌核数量增多，高频

10、率出现中心核，纵切面表现链状核，延伸可达数个肌节，而核聚集多出现于晚期病例。n肌浆块为强直性肌营养不良的特征性病理表现，一旦出现即可确诊，但其检出率仅为20%-50%。肌浆块多出现于中晚期病例，苏木精-伊红染色（HE）中呈现紫红色，多位于肌内膜下，还原型辅酶I-四氮唑还原酶染色（NADH-TR）,非特异性酯酶染色（NSE），酸性磷酸酶染色（ACP）均浓染提示肌浆块酶活性升高。n此外，改良的Gomori三色染色（MGT）偶可见到镶边空泡。疾病呈慢性进展的患者可出现线粒体异常，考虑为继发性改变，改良Gomori染色可见破碎红纤维（RRF）。少数晚期病例报道存在肌肉的纤维化及脂质代谢异常，油红O染色

11、（ORO）脂质增多。多数病例存在肌纤维分布异常，DM1中多为型肌纤维占优势，而DM2中则多为I型肌纤维占优势，两型均呈现肌源性群组化现象。DM患者病理改变的轻重程度同肌无力的程度相关，而与肌强直无明显关系。n少数DM患者肌肉组织形态正常。图1.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色提示肌肉组织形态正常。X100 图2.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见数个肌纤维萎缩成小角形。X200 图3.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见多数肌纤维萎缩成小圆形，伴有较多核内移。X200 图4.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见部分肌纤维肥大，甚至出现涡纤维，伴有较多核内移。X200图5.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见大量核内移纤维。X200 图6.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见核聚集现象。X200 图7.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见部分肌纤维出现肌浆块及伴有较多的核内移。X400图8.强直性肌营养不良患者肌肉组织ATP酶染色（pH 4.5）可见肌源性群组化现象。X100图9.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见局部肌纤维坏变及吞噬现象。X100 图10.强直性肌营养不良患者肌肉组织MGT染色可见不典型的破碎红纤维。X200 图11.强直性肌营养不良患者肌肉组织HE染色可见个别肌纤维出现镶边空泡。X400