《核药学基础1》ppt课件.ppt

1、 核药学核药学 Nuclearpharmacy2u定义：用于定义：用于人体内人体内进行进行医学诊断或治疗医学诊断或治疗的某种的某种特定核素特定核素及其标记的化合物或生及其标记的化合物或生物制剂。物制剂。u包括放射性药物和稳定核素药物。包括放射性药物和稳定核素药物。3什么是稳定核素药物？什么是稳定核素药物？定义：定义：用一个或多个稳定核素标记的药物用一个或多个稳定核素标记的药物举例：举例：葡萄糖葡萄糖：其中：其中C的丰度的丰度 12C 98.9%13C 1.1%13C经过同位素富集经过同位素富集,丰度丰度 1.1%用富集的用富集的13C合成合成葡萄糖葡萄糖，得到，得到葡萄糖葡萄糖中的中的13C

2、1.1%人体摄入富人体摄入富13C的的葡萄糖，葡萄糖，经过体内各种反应，呼经过体内各种反应，呼出出CO2（13C 1.1%）用质谱仪测定用质谱仪测定,可测定可测定13C 1.1%的的CO2的量，诊的量，诊断疾病。断疾病。456体外放射性药物体外放射性药物体内放射性药物体内放射性药物放射性药物放射性药物治疗用放射性治疗用放射性药物药物诊断用放射诊断用放射性药物性药物显像放射性显像放射性药物药物非显像放射非显像放射性药物性药物7核医学核医学诊断与诊断与分析技术分析技术体内诊断体内诊断体外分析体外分析PET显像显像 相机显像相机显像SPECT显像显像14C-呼气实验呼气实验RIARBA核素活化分析核

3、素活化分析其他示踪技术其他示踪技术8l衰变类型（纯衰变类型（纯，最好不要有，最好不要有、粒子粒子）l射线能量（体内射线能量（体内100-300keV,体外几十体外几十keV)l分支比足够高分支比足够高9l靶与非靶比足够高靶与非靶比足够高l来源方便来源方便l有效半衰期（有效半衰期（1.5倍）倍）101112Gamma Cameras(cont)照相机照相机13SPECT-使用发射使用发射GAMMA射线的短半衰期的放射性核素如射线的短半衰期的放射性核素如99Tcm14正电子发射断层扫描术（正电子发射断层扫描术（PETPET）用于研究体内的生）用于研究体内的生理和生物化学过程。理和生物化学过程。PE

4、T Scanners PET扫描仪扫描仪PET-CT15Industrial cyclotronMedical Cyclotron核医学核医学PET显像使用的发射正电子的放射性核素显像使用的发射正电子的放射性核素生产，要使用医用回旋加速器。生产，要使用医用回旋加速器。16核医学核医学治疗治疗体内体内体外体外甲亢、甲状腺肿瘤甲亢、甲状腺肿瘤血管支架血管支架骨疼痛缓解和骨转移癌骨疼痛缓解和骨转移癌靶向肿瘤或其他靶向肿瘤或其他表皮核素敷贴表皮核素敷贴腔道核素治疗腔道核素治疗17l 衰变类型（高衰变类型（高LET）:纯纯 或或 发射发射,且具有较高的且具有较高的能量能量,少量少量,有利于定位，最近也用

5、俄歇电子发射有利于定位，最近也用俄歇电子发射体治疗。体治疗。l 最好最好粒子粒子 1MeV l 靶与非靶比足够高靶与非靶比足够高l 来源方便来源方便l 有效半衰期（有效半衰期（1-10d）1819l 俄歇电子发射体治疗,可作用于细胞核而致细胞死亡；l 或则适宜于药物浓聚于细胞浆或细胞表面。几个细胞直径的射程可增加细胞死亡的可能性，但粒子射程大于100个细胞直径会损伤周围正常组织，毒性增加；l 辐射射程短（5090m），衰变复杂，且产生不稳定核素，核素治疗主要用辐射；l 治疗肿瘤需与放疗和化疗结合，最有效。20l普通化合物制剂，如普通化合物制剂，如153Sm-EDTMP，131I-NaI，186

6、Re-HEDP；l免疫制剂，如免疫制剂，如188Re-McAb，125I-白介素白介素等；等；l胶体和微球，如胶体和微球，如198Au-胶体，胶体，90Y-玻璃微玻璃微球，球，186Re-胶体等。胶体等。21医用放射性核素主要来源医用放射性核素主要来源:l反应堆生产反应堆生产l加速器生产加速器生产l核素发生器生产核素发生器生产2223Medical Cyclotron2425l放射性核素发生器放射性核素发生器(radionuclide generator)l定义：一种能定期从较长半衰期的放射性母定义：一种能定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出由它衰变而产生的较短半衰体核素中分离出由它衰变而

7、产生的较短半衰期放射性子体核素的装置。期放射性子体核素的装置。l俗称俗称“母牛母牛”(cow)：随着母体核素的衰变，：随着母体核素的衰变，子体核素不断生长、衰变，直至达到放射性子体核素不断生长、衰变，直至达到放射性平衡。用合适的分离手段即可从母体中获得平衡。用合适的分离手段即可从母体中获得无载体的子体核素无载体的子体核素。26 N1 为母体核素的原子数；为母体核素的原子数；N2为子体核素的原子数；为子体核素的原子数；1为母体核素的衰变常数；为母体核素的衰变常数；2为子体核素的衰变常数；为子体核素的衰变常数；N11表示子体核素原子的生成速率；表示子体核素原子的生成速率；N22表示子体核素原子的衰

8、变率表示子体核素原子的衰变率。22112()2()1(NNdtdN）CDP稳定27 式中式中:N10为母体核素的初始原子数；为母体核素的初始原子数；N20子体核素的初始原子数；子体核素的初始原子数；k为母体核素原子衰变为子体核素的份为母体核素原子衰变为子体核素的份额。额。ttteNeeNkN22102011212)(28活度活度A和放射性核素原子数和放射性核素原子数N有如下的关系：有如下的关系：AN 29式中式中,A2为子体核素的活度；为子体核素的活度；A10为为t=0t=0时刻母体核时刻母体核素的活度；素的活度；A20为为t=0t=0时刻子体核素的活度。时刻子体核素的活度。若若A20=0,=

9、0,则公式可简化为则公式可简化为:)(21011222teteAkAttteAeeAkA22102011222)(30l长期平衡长期平衡(Secular equilibrium)l暂时平衡暂时平衡(Transient equilibrium)31l(t1/2)1(t1/2)2,也就是也就是 21。l l当当t t足够长，达到长期平衡时足够长，达到长期平衡时,子体和母体的子体和母体的活度相同活度相同,即：即：l 这类发生器在分离子体后，积累时间达到约这类发生器在分离子体后，积累时间达到约为为47个子体的半衰期时个子体的半衰期时,母子体即可达到放母子体即可达到放射性平衡。射性平衡。)(21012t

10、teeAAteAAA1011232l母体半衰期虽较子体半衰期长母体半衰期虽较子体半衰期长,即即(t1/2)21 1。l99Mo99Tcm发生器就属这种平衡发生器就属这种平衡,其中母体其中母体99Mo的的T1/2为为66.02h,子体子体99Tcm的的T1/2为为6.02h。33l当当t t足够大时足够大时,且且A A0 02 2为为0 0时时,母子体关系式可简母子体关系式可简化为化为：11221201221AkeAkAt21112212TTTkkAA34)()()/()ln()()(44.1t2/12/12/12/12/12/1maxdpdpdptttttt35)(964.01151.0010

11、5.00ttMoTceeAA36Daut.T1/2(h)mode of parent T1/2(h)column eluant decay68Ga 1.13 +68Ge 288d Al2O3 5m molL-1 EDTA SnO2 1molL-1 HCl87Srm 2.8 IT 87Y 3.35d Dowex 18 0.15molL-1 NaHCO390Y 64.2 -90Sr 28.1a Dowex 18 3mmolL-1 DTPA99Tcm 6.02 IT 99Mo 66.02h Al2O3 saline 113Inm 1.66 IT 113Sn 115.1d Al2O3 0.05molL

12、-1 HCl SnO2 or HNO3 132I 2.28 -()132Te 78h Al2O3 saline188Re 16.98 -()188W 69.4d Al2O3 saline37凡是分子中某一原子或多个原子或其化凡是分子中某一原子或多个原子或其化学基团被其易辨识的同位素或其他易辨学基团被其易辨识的同位素或其他易辨识的核素，或其基团所取代而得到的产识的核素，或其基团所取代而得到的产物，称之为标记化合物。物，称之为标记化合物。这种取代过程称为标记（这种取代过程称为标记（label）38l同位素标记与非同位素标记同位素标记与非同位素标记l定位标记与名义定位标记定位标记与名义定位标记l全标

13、记与均匀标记全标记与均匀标记l双标记和多标记双标记和多标记39l 同位素标记：化合物中的原子被其同位素同位素标记：化合物中的原子被其同位素原子取代原子取代 由于标记化合物的化学、物理、生物学由于标记化合物的化学、物理、生物学性质不会引起显著差异，亦称理想标记，性质不会引起显著差异，亦称理想标记，如如13N-NH3，15O-H2Ol 非同位素标记：用化合物组成以外的原子非同位素标记：用化合物组成以外的原子标记标记 又称非理想标记，如又称非理想标记，如131131I-AFPI-AFP（甲胎球蛋（甲胎球蛋白），白），99Tcm DTPA40l 定位标记（定位标记（specific labeling）

14、：）：分子中的标记原分子中的标记原子限定在指定的位置上，用子限定在指定的位置上，用“S”表示表示,如：如：S-5-T-尿嘧啶，其中尿嘧啶，其中95%以上以上3H标记在尿标记在尿嘧啶分子的第五位碳原子的嘧啶分子的第五位碳原子的C-H键上。键上。l 名义定位标记（名义定位标记（nominal labeling）：标记过程中）：标记过程中从标记方法预测，标记原子应该在某特定的位置从标记方法预测，标记原子应该在某特定的位置上，而实际结果未作鉴定，或特定位置上的标记上，而实际结果未作鉴定，或特定位置上的标记物不能肯定大于物不能肯定大于95%，用，用“n”表示。表示。如：如：6，7（n）-T雌二醇，表示名

15、义上雌二醇，表示名义上3H 标记标记在雌二醇的在雌二醇的6，7 位碳原子的位碳原子的C-H键上。键上。41l 全标记（全标记（general labeling）：分子中所有稳定位置上）：分子中所有稳定位置上的某元素的原子都可能被标记原子所取代，机遇各不的某元素的原子都可能被标记原子所取代，机遇各不相同，不具有统计学上的均一性。用相同，不具有统计学上的均一性。用“G”表示。表示。如：如：G-T-胆固醇，所有氢原子均可能被胆固醇，所有氢原子均可能被3H取代，取代，但程度不同。但程度不同。l 均匀标记均匀标记（uniform labeling）：）：分子中的某元素所有分子中的某元素所有原子均被特定核

16、素所取代，达到统计学上的均一性，原子均被特定核素所取代，达到统计学上的均一性，用用“U”表示。表示。如：如：U-14C-葡萄糖，标记原子均匀分布在标记化葡萄糖，标记原子均匀分布在标记化合物分子中合物分子中42l都是非定位标记都是非定位标记l优点：可得到较高比活度，可选择优点：可得到较高比活度，可选择 方法多方法多 缺点：但不能观察分子上特定原子缺点：但不能观察分子上特定原子 的行为的行为43 在标记化合物内引入两种或两种以上元素的同位在标记化合物内引入两种或两种以上元素的同位素原子称为双标记或多标记素原子称为双标记或多标记l 双标记双标记 如如15NH214CH2COOH，14CH213COO

17、Hl 多标记多标记 如：如：14C 3H3CH（15NH2）COOH，14C 3H314CO13COOH44原则：原则：1 1）得到所需的标记化合物；）得到所需的标记化合物；2 2）得到预期的研究结果；）得到预期的研究结果；3 3）核素的理化性质和核性质合适；）核素的理化性质和核性质合适；4 4）标记、测量、纯化方法容易；）标记、测量、纯化方法容易；5 5）价格、实验周期、核素和杂质的毒性等；）价格、实验周期、核素和杂质的毒性等；6 6）标记物的比活度）标记物的比活度45l 化学合成法化学合成法（chemical synthesis method）l 生物合成法生物合成法（biosynthes

18、is method）l 同位素交换法同位素交换法（isotope exchange method）l 金属络合物法金属络合物法 (metal complex method)l 其他标记方法其他标记方法46通过化学反应将放射性核素引入化合物中，通过化学反应将放射性核素引入化合物中，可用来进行定位标记，但合成步骤较多。可用来进行定位标记，但合成步骤较多。化学合成标记法又可分为：化学合成标记法又可分为：l 逐步合成法逐步合成法l 加成法加成法l 取代法取代法l 间接标记法间接标记法47l 用最简单的含放射性核素的化合物按预定合成用最简单的含放射性核素的化合物按预定合成路线逐步合成复杂的有机化合物；路

19、线逐步合成复杂的有机化合物；l 优点：优点：q反应易控制，有较好的重复性；反应易控制，有较好的重复性；q收率、比活度、化学纯度、放射化学纯度收率、比活度、化学纯度、放射化学纯度高；高；l 缺点：缺点：q制备复杂化合物时，步骤多，副反应产物制备复杂化合物时，步骤多，副反应产物多，多，纯化困难。纯化困难。4849l 用具有双键或三键的不饱和有机化合物作前体用具有双键或三键的不饱和有机化合物作前体 加加成反应成反应 放射性核素标记到前体上。放射性核素标记到前体上。3H和碘标记和碘标记常用此法。常用此法。如：在有催化剂的条件下，从烯烃得到如：在有催化剂的条件下，从烯烃得到氚标记物：氚标记物：RCH=C

20、H2+T2RCHTCH2Tl 有些化合物可脱氢，制备不饱和前体，再加氚，得有些化合物可脱氢，制备不饱和前体，再加氚，得到所需标记物到所需标记物l 不饱和前体用不饱和前体用T-LiAlH4、NaBH4等还原剂反应，等还原剂反应，把氚标记到特定的位置上。把氚标记到特定的位置上。l 有机化合物分子中的原子或原子团被放射性有机化合物分子中的原子或原子团被放射性核素或其原子团取代，得到相应的标记化合核素或其原子团取代，得到相应的标记化合物。物。l3H和碘标记常用此法。和碘标记常用此法。卤素原子卤素原子X易被氢原子取代，发生卤氚置换反易被氢原子取代，发生卤氚置换反 应可标记各种嘌呤、嘧啶和氨基酸类化合物。

21、应可标记各种嘌呤、嘧啶和氨基酸类化合物。TXRT碱性溶液催化剂TRX2在有氧化剂存在时，有机物中的氢容易和碘在有氧化剂存在时，有机物中的氢容易和碘发生取代反应，通过氢碘置换标记目的。反发生取代反应，通过氢碘置换标记目的。反应通式为：应通式为：常用的氧化剂有：常用的氧化剂有：H2O2，氯胺，氯胺-T（Ch-T），），乳过氧化物酶（乳过氧化物酶（LPO），氯甘脲（），氯甘脲（Iodogen）等。等。IHIR氧化剂I2RH131131131I*NaI氧化反应蛋白质的碘标记反应蛋白质的碘标记反应酪氨酸残基的羟基酪氨酸残基的羟基邻位发生碘化反应邻位发生碘化反应53l 当有机化合物用上述直接方法难以标记或

22、标记当有机化合物用上述直接方法难以标记或标记后对化合物损伤较大时，用间接标记法。后对化合物损伤较大时，用间接标记法。l 常用于没有酪氨酸残基或酪氨酸残基不在易标常用于没有酪氨酸残基或酪氨酸残基不在易标记位置上的多肽类物质的标记。记位置上的多肽类物质的标记。l 多用于金属放射性核素的标记多用于金属放射性核素的标记54l 先标记后偶联 把放射性核素先标记在某种易与欲标记物反应的试剂上，然后再与欲标记物偶联 应用：无酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基暴露的多肽、蛋白类化合物的标记H OC H2C H2C O O NOOH OC H2C H2C O O NOO*IN aI*Ch-TN H2-CH -C=OH

23、OC H2C H2C O*IN H -CH -C=O3（对 羟 基 苯）丙 酸 琥 珀 酰 亚 胺 酯55l 先偶联后标记先把某种双功能螯合剂结合到欲标记分子上，再将放射性核素标记到此螯合剂上，由此形成稳定的放射性标记复合物。应用：常用于多肽、蛋白类物质的金属放射性核素标记McAb+DTPA(酸酐)pH=8.20.05mol/LNaHCO3McAb-DTPA111In111In-DTPA-McAb56l全生物合成法全生物合成法l酶促合成法酶促合成法是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过程或酶是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引的生物活性，将简

24、单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物的。入化合物中而制得所需标记物的。应用：合成具有生物活性的放射性核素标记的激素、应用：合成具有生物活性的放射性核素标记的激素、蛋白质、糖等化合物蛋白质、糖等化合物57l 利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在不同利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在不同的化学状态下发生交换反应制备标记化合物：的化学状态下发生交换反应制备标记化合物：AX+BX*=AX*+BXX，X*：分别为同一元素的稳定同位素和放射性同：分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素位素AX：为欲标记化合物：为欲标记化合物BX*：为放射性同位素的简单化合物：为放射性同位素的简

25、单化合物l 可用于氚和放射性碘、硫、磷等化合物的标记可用于氚和放射性碘、硫、磷等化合物的标记58l金属放射性核素：金属放射性核素：99Tcm(锝）锝）,67Ga（镓）（镓）,111In（铟）（铟）,201Tl（铊），（铊），90Y（钇）（钇）,177Lu(镥镥)，212Bi（铋）（铋）等。等。59l 热原子反冲标记法热原子反冲标记法(hot atom recoil labeling method)l 加速离子标记法加速离子标记法(accelerated ion labeling method)l 辐射合成法辐射合成法(radiation synthesis method)等等 6061 必要性必要性 标记化合物在标记过程中引入了标记化合物在标记过程中引入了 一些一些成份；成份；标记化合物本身不稳定。标记化合物本身不稳定。指标指标放射性纯度、放射化学纯度等。放射性纯度、放射化学纯度等。62l可用各种分离方法，如萃取法、沉淀法、可用各种分离方法，如萃取法、沉淀法、蒸馏法、色谱法等；蒸馏法、色谱法等；l医学上常用色谱法和电泳法分离。医学上常用色谱法和电泳法分离。63l物理鉴定物理鉴定l化学鉴定化学鉴定l生物鉴定生物鉴定64联系方式：联系方式：Tel 0512-65882096 e-mail