双特异性抗体商业化案例分析:主要优势课件.pptx
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- 关 键 词:
- 特异性 抗体 商业化 案例 分析 主要 优势 课件
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1、双抗商业化方向明确:逐一击破既往治疗方案中存在的痛点,PK现有重磅药物12最接近商业化的10款双抗双抗名称双抗名称企业企业靶靶点点1靶点靶点2类型类型是否是否有有Fc段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症肿瘤类肿瘤类1AmivantamabJanssenEGFRcMET靶向两个肿瘤靶点是Phase IIIBLANSCLC2KN-046康宁杰瑞CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase III招募中NSCLC3AK-104康方CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase II招募中/快速审评 通道宫颈癌4Catumaxomab广州凌腾CD3EpCAM桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase I
2、II招募中胃癌5MosunetuzumabRoche,ChugaiCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III尚未招募淋巴瘤6GlofitamabRocheCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴癌7EpcoritamabGenmab/AbbvieCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴瘤非肿瘤类非肿瘤类8FaricimabRoche,ChugaiVEGFANGPT2双治病靶点是Phase IIIBLA糖尿病黄斑水肿9OzoralizumabAblynx/pfizerTNFalbumin否Phase III招募完成类风湿关节炎10
3、TibulizumabEli LillyBAFFIL-17A是Phase II/III尚未招募原发性干燥综合征Faricimab:PK VEGF超重磅药物阿柏西普,非劣效,疗效持续时间更久双抗双抗FaricimabFaricimab企业企业Roche,Chugai靶点靶点VEGF-A和Ang-2适应症适应症糖尿病黄斑水肿(DME);湿性黄斑变性(nAMD)作用机制作用机制可同时结合血管生成素-2(Ang-2)和VEGF-A,抑制Ang2和VEGF-A活性来改善血管稳定性、降低视网膜炎症双抗设计双抗设计Fab臂分别靶向Ang-2和VEGF-A人源化Fc段采用Knob-in-Hole技术并通过修饰
4、Fc段减弱炎症反应 技术平台:CrossMab临床进展临床进展Phase III状态状态招募完成/提交BLA VEGF单抗是治疗nAMD和DME的主流疗 法,然而由于药物需要频繁眼部注 射(阿柏西普推荐注射每个月1次或 每2个月1次),患者依从度仍不够,最佳视力矫正效果很难达到 Faricimab在两项对于nAMD和DME临 床试验中与阿柏西普进行头对头比 较,均达到了非劣效标准;且注射 间隔最长可以达到4个月一次,具有 较大优势34治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效,实现最长4个月给药一次试验名称试验名称TENAYALUCERNE适应症适应症湿性黄斑变性(nAMD)试验设计试验设计随机双盲,
5、共计1329人治疗方案治疗方案A臂:Faricimab 6mg眼内注射,每8/12/16周一次,根据第20/24周疾病活动程度确定对比对比B臂:阿柏西普2mg眼部注射,每8周一次临床终点临床终点主要终点:BCVA(最佳矫正视力)治疗一年后相较于基线改变值;次要终点:安全性,给药间隔等相较于阿柏西普达到非劣效标准;有效性有效性Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加5.8和5.1个字母Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加6.6和6.6个字母在第一年能实现每4个月给药一次的比例为45.7%(144/315)能实现3个月或以上给药一次的比例为79.7%
6、(251/315)在第一年能实现每4个月给药一次的比例为44.9%(142/316),能实现3个月或以上给药一次的比例为77.8%(246/316)安全性安全性耐受良好5治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效,实现最长4个月给药一次试验名称试验名称RHINEYOSEMITE适应症适应症糖尿病黄斑水肿(DME)试验设计试验设计随机双盲,共计1891人治疗方案治疗方案A臂:Faricimab 6mg眼内注射,每8周一次;B臂:Faricimab 6mg眼部注射,个体化给药(PTI)对比对比C臂:阿柏西普2mg眼内,注射每8周一次临床终点临床终点主要终点:BCVA(最佳矫正视力)治疗一年后相较于基线改变
7、值;次要终点:安全性,给药间隔等Faricimab个体化给药组、每2个月1次给药组BCVA评分改善均不劣于阿柏西普组有效性有效性三组的BCVA较基线分别平均增加10.8,11.8和10.3个字母三组的BCVA较基线分别平均增加11.6,10.7和10.9个字母个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为51%(157/308),能实现3个月或以上给药一次的比例为71.1%(219/308)个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为52.8%(151/286),能实现3个月或以上给药一次的比例为73.8%(211/286)安全性安全性耐受良好AmivantamabAmivantam
8、ab:借借EGFREGFR靶点靶点上上位位,E20insE20ins突变和奥突变和奥希替希替尼耐药尼耐药患患者的选者的选择择双抗双抗AmivantamabAmivantamab企业企业Janssen靶点靶点EGFR受体和cMET受体适应症适应症EGFR Exon20ins突变NSCLC以及EGFR经典突变且对奥希替尼耐药(Exon 19 del/L858R)作用机制作用机制能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化及下游信号的激活,并且有较强 的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)双抗设计双抗设计技术平台:Genmab的DuoBody技术,通过两个靶向不同表位的单抗Fab臂互换反应得到双特异性
9、抗体。Fab臂互换反应是二硫键异构化反应和CH3域解离-缔合的结果,其 中在亲代抗体铰链区的重链二硫键被还原,所得游离的半胱氨酸 与另一个亲代抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键,同时 亲代抗体的CH3域通过解离-缔合释放和再形成临床进展临床进展Phase III 完成状态状态BLA67NSCLC存在极大未满足需求:E20ins突变治疗选择少目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药 物上市,一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案,后线治疗无明 确推荐方案,患者的生存预后亟待改善。EGFR Exon 20ins突变是继 EGFR 19外显子缺失突变和21外显
10、子L858R突变后的第三大EGFR突变 类型,约占所有EGFR突变类型的5%12%。I期CHRYSALIS试验临床数据显示Amivantamab治疗EGFR Exon 20ins突变的响应率ORR可以达到40%,中位总生存期OS达到22.8个月。耐受良好:3级以上不良事件发生率16%(18/114),因不良事件导致治疗终止的比例为4%(5/114)与化疗头对头的用于治疗EGFR Exon 20ins突变的III期临床正在进行中(其他两款靶向该突变的在研药物均为小分子TKI)试验方案试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者有效性有效性用于奥希替尼耐药的患者,ORR达到3
11、6%(16/45);用于初治的EGFR突变患者,ORR达到100%(20/20)给药方式给药方式静脉注射入组人群入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者NSCLC存在极大未满足需求:经典突变耐药后治疗选择少三代TKI耐药耐药机制复杂,需要耐药后进行基因检测,对 特定突变针对性用药。例如:MET扩增通常选择3代TKI+MET 抑制剂;C797S突变通常选择靶向C797S的4代TKI。但目前3代TKI+MET抑制剂这种治疗方案仍未获批,通常还是 选择化疗或化疗联合贝伐珠单抗I期临床数据显示Amivantamab治疗奥希替尼耐药患者响应率ORR达到36%,对于EGFR
12、突变初治患者响应率ORR达到100%目 前 Amivantamab 正 在 开 展 国 际 多 中 心、随 机、期MARIPOSA研究,来评估Amivantamab联合Lazertinib vs 奥 希替尼 vs Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性试验试验方方案案单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性有效性客观响应率(ORR)为40%,中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月,中位DOR为11.1个月临床获益率(PR或SD11周)为74%;中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月给药给药方方式式静脉注射入组入组人人群群
13、EGFR经典突变NSCLC患者8Amivantamab展现出优秀相应率以及较好的安全性试验方案试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性有效性用于奥希替尼耐药的患者,ORR达到36%(16/45);总有效率(ORR)为40%,中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月,中位DOR为11.1个月用于初治的EGFR突变患者,ORR达到100%(20/20)临床获益率(PR或SD11周)为74%;中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月治疗相关不良事件发生率98%(112/114),其中3级以上不良事件发生率1
14、6%(18/114),因不良事件导致治疗终止的比例为4%(5/114)安全性安全性EGFR相关副作用主要是皮疹(86%)和甲沟炎(45%),其中皮疹发生中位时间为16天,中位持续时间为29天;3级皮疹发生率4%,一位患者因皮疹终止治疗;3级甲沟炎发生率为42%(48/114),1名患者因此终止治疗注射相关不良事件主要发生在首次注射,且无2级以上注射相关不良事件,对后期注射未造成影响给药方式给药方式静脉注射入组人群入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者9EGFR经典突变NSCLC患者NSCNSCL LC C免疫免疫治治疗痛疗痛点点:PD-L1PD-L1低表达低表
15、达人人群受益群受益不不显显著著目前指南中对于PD-L1表达50%PD-L11%PD-L150%有效性mOS:未达到 vs.未达到mOS:16.7月 vs.12.1月mOS:20.2个月 vs.13.1个月mPFS:10.3月 vs.6.0月mPFS:5.4月 vs.6.5月mPFS:8.1月 vs.5.0月12个月生存率:70%vs.54%24个月生存率:16.7%vs.12.1%12个月生存率:64.9%vs.50.6%ORR:44.8%ORR:39.5%分层一级推荐二级推荐三级推荐PD-L150%KEYTRUDA1%PD-L149%鳞癌:KEYTRUDA;非鳞癌:KEYTRUDA或KEYT
16、RUDA+培美曲塞鳞癌:KEYTRUDA+铂类+紫 杉类;非鳞癌:KEYTRUDAPD-L11%或未知非鳞癌:KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌:KEYTRUDA+铂类+紫杉类非鳞癌:Tecentriq+Avastin+化疗10双免双免疫疫检检查查点点抑抑制制剂剂实实现现chemchemo o-free-free,PD-(L)1PD-(L)1的的高高级级版本版本基于CheckMate227数据,Nivolumab+Ipilimumab 双免疫组合获批治疗PD-L11%的晚期NSCLCCheckmate 227临床研究3年随访数据显示:PD-L11%组3年OS 率分别为33%(Nivo+IPI)、2
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