固体分散技术课件.ppt
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- 固体 分散 技术 课件
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1、固体分散技术兰州大学药剂教研室兰州大学药剂教研室主讲老师主讲老师:孟庆刚孟庆刚第一节 概述一、定义:固体分散技术是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物分散技术。(难溶性药物在制剂中分散状态,直接影响其释放、吸收及生物利用度。)二、难溶性药物固体分散技术的分类:微粉化技术:机械粉碎法:用机械方法来增加表面积,也就是机械能转变成表面能的过程。难溶性药物大多属于非极性晶体物质,难以粉碎成微小晶体(缺乏脆性,易产生变形;有较强的内聚力来平衡外加的机械力)。气流粉碎器、流能磨5um以下均匀的微粉。球磨机、胶体磨1um以下的微粉。微晶结晶法:药物的过饱和溶液,在急速搅拌下骤然降温,快速结晶而得到微粉。也
2、可以通过溶剂转换、化学反应等方法得到微小晶体。不需要特殊的粉碎器,直径大部分在10um以下,且较均匀。固体分散体技术:药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物载体的固体分散物。粒径在0.0010.1um之间。能够显著增加难溶性药物的溶出速率,如螺内酯的微粉、微粉与载体混合物及固体分散体三者的溶出T50依次为100.2分钟、37.5分钟、1.83分钟。粉状溶液或溶剂沉积物:粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点,无毒性,且能与水相混溶的溶剂(如PEG400)中溶解后,粘附与象微粉硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上,药物处于分子状态的固体粉末。溶剂沉积技术是指将难溶性药物,在可溶性溶剂
3、中,沉积于惰性载体表面,以增大表面积,从而提高溶出速率的技术。1微溶药溶剂 药液+载体 固体粉末2难溶药溶剂 溶液载体 溶剂沉积物第二节第二节 固体分散体技术固体分散体技术 solid dispersion technology一、分类:一、分类:(1)按药剂学释药性能:速释型难溶性药强亲水性载体例如:灰黄霉素PEG6000 滴丸(口服2h内几乎完全吸收)灰黄霉素微粉片(3080hr内吸收44.3)第二节 固体分散体技术 solid dispersoon2缓释型药物水不溶性(脂溶性)载体例如:磺胺嘧啶EC乙醇 药液蒸发乙醇 固体分散体布洛芬EudragitL丙酮 固体分散体 (T50=5hr,
4、8hr释药近于完全)3.肠溶性 药物 肠溶载体例如:硝苯地平HP55 肠溶性固体分散体(2)按分散状态分类简单低共熔混合物固态溶液共沉淀物药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散药物以非晶形无定形分散药物以微晶形式分散于载体成物理混合物二、载体二、载体水溶性载体 PEG4000和PEG6000:(聚乙二醇类)熔点低,毒性小,不干扰药物的含量测定;能显著增加药物的溶出速率;溶出速率一般与药物对载体的比例量有关,载体的量越大 溶出速率越大;药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体;单用PEG作载体时固体分散体变软,温度更高时发粘;常用熔融法制备。PVP(聚维酮类)无定形、熔点高(加热到150变色)
5、,宜用溶剂法制备固体分散体,不宜用熔融法;在形成共沉淀物时还由于氢键作用活络合作用,粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长,使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物,PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素;PVP形成氢键的能力与其分子量大小有关,分子量越小越易形成氢键,形成的共沉淀物溶出速率越高,PVPK15PVPK30PVPK90Ploxamer 188:表面活性剂,能与许多药物形成空隙固溶体;可用熔融法和溶剂法制备固体分散体;增加溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固体分散体载体。尿素:本品极易溶解与水,稳定性高,具有利尿和抑菌作用,主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分
6、散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。有机酸:枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧胆酸,多形成低共熔混合物。糖、醇类:蔗糖、半乳糖、甘露醇,水溶性强、毒性小,因其分子量小溶解迅速,可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于皮质甾醇类药物,如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。混合载体:PEG4000葡萄糖糖 对难溶药物溶出优于单用载体。PEG表面活性剂 有实验表明以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢,且不完全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解,通常为了保证药物的彻底溶解,表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。水不溶性载体乙
7、基纤维素:耐碱、耐盐溶液,对酸性材料比纤维素酯类敏感,在较高温度、阳光或紫外光下容易氧化降解。溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒,含羟基与药形成氢键,有较大粘性,载药量大,稳定性好,不易老化,常采用溶剂蒸发法制备,多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率,尤其是EC用量;在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致空剂调节释药速率;加入表面活性剂增加载体润湿性,调节释药速率。与石蜡与配伍禁忌。含季铵基团的聚丙烯酸树脂类:聚丙烯酸树脂Eudragit(E、RL、RS等),胃液中溶胀,肠液中不溶、不吸收,对人体无害,广泛用于制备缓释性固体分散体,可加入PEG、PVP调节
8、释放速率。用溶剂蒸发法制备。由于所含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。其他类:胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等脂质材料,作缓释载体;常用熔融法制备。加入表面活性 剂、糖类、PVP调节释放速率。肠溶载体 纤维素类醋酸纤维素钛酸酯(CAP)邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯(HPMCP有HP50、HP55两商品规格)在PH5.05.5水中溶解。羧甲乙纤维素以上均溶于肠液中,用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体聚丙烯酸树脂类:号聚丙烯酸树脂:溶于PH6以上介质号聚丙烯酸树脂溶于PH7以上介质合用可制成释放速率较理想的固体分散体载体选用的原则:一般应根据相似相溶的机制选择药物相
9、应的载体。如硝西泮和尿素、枸缘酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备了固体分散体,经373个月测定溶出速率:枸缘酸尿素PEG4000PEG6000PVP。载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。在此基础上,采用混合载体形成多元体系固体分散体,具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如吲哚美辛,采用HP55和PEG4000为混合载体,可形成网状结构,增加PEG用量可以加快释放,而增加HP55用量则会减慢释放。通常情况下随着载体用量的增加溶出速度也会相应增加。固体分散体成型技术固体分散体成型原理:1、水溶性载体:PEG为结晶性载体,因为熔点较低,PEG的乙醇溶液降至40以下时本
10、身就开始结晶,因而对药物无抑制结晶作用。在熔融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开,若药物分子量较小(1000以下)则进入载体的卷曲链中形成分子分散体,而当药物分子与载体分子大小相近又没有空间位阻时,则溶质分子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液,或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。PVP为无定型载体,其成型机制:(1)PVP在水溶液中呈网状结构,药物分子进入PVP分子的网状骨架中而成分子状态分散,共蒸发过程中不易形成药物结晶;(2)药物与PVP在溶剂中共蒸发过程时,由于氢键作用,复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长。2、水不溶性载体:EC用有机溶剂溶解后
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