微生物制药其他抗生素课件.ppt
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- 微生物 制药 其他 抗生素 课件
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1、微生物制药微生物制药第六章第六章 其他抗生素其他抗生素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素概述:概述:氨基糖苷氨基糖苷(aminoglycosidesaminoglycosides)又称氨基环醇又称氨基环醇(aminocyclitolsaminocyclitols),是分子中含有氨基糖并与氨基环,是分子中含有氨基糖并与氨基环醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基,故这类物质抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基,故这类物质有较好的有较好的水溶性水溶性,且水溶液呈,且水溶液呈碱性碱性。这类抗生素对革兰氏阳性
2、和阴性细菌以及抗酸菌都有这类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有杀菌作用,但对杀菌作用,但对厌氧菌无效厌氧菌无效。氨基糖苷类抗生素口服不吸收,胃肠道外给药后经肾、氨基糖苷类抗生素口服不吸收,胃肠道外给药后经肾、尿排泄。尿排泄。这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性,这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性,故婴幼儿故婴幼儿忌用忌用。天然品种及生产菌种:天然品种及生产菌种:通用名通用名汉译名汉译名产生菌产生菌发现年发现年给药途径给药途径Streptomycin链霉素链霉素Streptomyces griseus1944肌注肌注Kanamycin卡那霉素卡那霉素 S.Kanamyceticus19
3、57肌注肌注Bekanamycin卡那霉素卡那霉素BS.kanamyceticus1957肌注肌注Tobramycin妥布霉素妥布霉素 S.tenebrarius1967肌注或静滴肌注或静滴Fradiomycin*新霉素新霉素S.fradiae1948口服口服Ribostamycin核糖霉素核糖霉素 S.ribosidificus1970肌注肌注Spectinomycin大观霉素大观霉素 S.spectabilis1961肌注肌注Gentamicin庆大米星庆大米星 Micromonospora purpurea1963肌注或静滴肌注或静滴Micronomicin小诺米星小诺米星 M.saga
4、miensis1974肌注或静滴肌注或静滴Sisomicin紫苏米星紫苏米星 M.inyoensis1970肌注或静滴肌注或静滴Astromicin*阿斯米星阿斯米星 M.olivasterospora1976肌注或静滴肌注或静滴第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素半合成品种:半合成品种:通用名通用名汉译名汉译名来源来源发现年发现年给药途径给药途径Dibekacin地贝卡星地贝卡星卡那霉素卡那霉素1944肌注或静滴肌注或静滴Amikacin阿米卡星阿米卡星卡那霉素卡那霉素1957肌注或静滴肌注或静滴Arbekacin阿贝卡星阿贝卡星卡那霉素卡那霉素1957肌注或静滴肌注或静滴Isepam
5、icin异帕米星异帕米星庆大米星庆大米星1967肌注或静滴肌注或静滴Netilmixin奈替米星奈替米星庆大米星庆大米星1948肌注或静滴肌注或静滴Etimicin*衣替米星衣替米星庆大米星庆大米星1970肌注或静滴肌注或静滴*我国江苏微生物研究所学者独创品种第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化学结构氨基糖苷抗生素的化学结构链霉素链霉素OOOOOHOHOHOHOHOHNHNHNHCH3OHCH3NHNH2NH2NHOH链霉素链霉素StreptomycinStreptomycin链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖L-L-葡糖胺葡糖胺第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷
6、抗生素的化学结构氨基糖苷抗生素的化学结构新霉素新霉素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素OOOOHOHOOHONH2NH2NH2NH2OHOOHNH2OHOHNH2第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(一)一)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(二)二)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(三)三)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(四)四)氨基糖苷抗生素的生产氨基糖苷抗生素的生产链霉素的生产链霉素的生产v 生产菌种:灰色链霉
7、菌(生产菌种:灰色链霉菌(Streptomyces griseus)Streptomyces griseus)v 培养基:碳培养基:碳-能源能源葡萄糖;氮源葡萄糖;氮源豆饼粉;其它豆饼粉;其它磷磷酸盐、微量元素酸盐、微量元素v 发酵:控制磷酸盐浓度发酵:控制磷酸盐浓度维持一定的糖代谢速度并减少链霉维持一定的糖代谢速度并减少链霉素磷酸酯生成;控制葡萄糖浓度素磷酸酯生成;控制葡萄糖浓度减少甘露糖苷链霉素生成;减少甘露糖苷链霉素生成;补料补料葡萄糖,氨,硫酸铵葡萄糖,氨,硫酸铵v 提取:发酵液提取:发酵液酸化酸化过滤过滤EDTAEDTA络合色素络合色素离子交换离子交换浓缩浓缩脱色脱色盐酸链霉素盐酸链
8、霉素-氯化钙复合物氯化钙复合物离子交换离子交换提纯提纯硫酸硫酸链霉素工业盐链霉素工业盐无菌过滤无菌过滤浓缩浓缩干燥干燥链霉素硫酸盐无菌注链霉素硫酸盐无菌注射粉射粉v 硫酸链霉素硫酸链霉素催化加氢催化加氢双氢链霉素双氢链霉素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的主要临床应用氨基糖苷抗生素的主要临床应用应用类型应用类型品种品种抗结核抗结核链霉素,卡那霉素链霉素,卡那霉素抗一般抗一般G(+)G(+)和和G(G()菌菌卡那霉素卡那霉素B B,核糖霉素,异帕米星,核糖霉素,异帕米星*,阿斯米星,阿斯米星抗铜绿假单孢菌抗铜绿假单孢菌 (绿脓杆菌绿脓杆菌)庆大米星,小诺米星,妥布霉素,地
9、贝卡星,阿米卡星庆大米星,小诺米星,妥布霉素,地贝卡星,阿米卡星*,紫苏米星,奈替米星,衣替米星,紫苏米星,奈替米星,衣替米星抗抗MRSAMRSA阿贝卡星阿贝卡星抗淋病球菌抗淋病球菌大观霉素大观霉素口服或外用口服或外用新霉素新霉素*对庆大米星耐药菌有效对庆大米星耐药菌有效第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素v 大环内酯抗生素大环内酯抗生素(Macrolides)(Macrolides)是由作为配糖体是由作为配糖体(aglycone)(aglycone)的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键
10、相联接的一类抗菌化合物总称。接的一类抗菌化合物总称。v 这类化合物通过与细菌核蛋白体这类化合物通过与细菌核蛋白体50S50S亚基的亚基的23S rRNA23S rRNA结合,结合,抑制肽酰基转移酶,从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、抑制肽酰基转移酶,从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌型抗生素。枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌型抗生素。v 大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定,并能改善在肠道大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定,并能改善在肠道内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。v 这类抗生素的毒副作用较低,主要有过敏
11、、消化道障碍和这类抗生素的毒副作用较低,主要有过敏、消化道障碍和肝障碍等,但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代肝障碍等,但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代谢酶谢酶细胞色素细胞色素P450-3A4P450-3A4有抑制作用,从而增强其肝脏有抑制作用,从而增强其肝脏副作用。副作用。v 大环内酯抗生素之间有交叉耐药性大环内酯抗生素之间有交叉耐药性概述概述天然大环内酯抗生素天然大环内酯抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 产生菌产生菌 发现年发现年1414元环元环红霉素红霉素(erythromycin)(erythromycin)Sccharo
12、polyspora erythraeaSccharopolyspora erythraea 19521952竹桃霉素竹桃霉素(oleandomycin)(oleandomycin)Streptomyces antibioticusStreptomyces antibioticus 195419541616元环元环北里霉素北里霉素(kitasamycin)(kitasamycin)*S.kitasatoensisS.kitasatoensis 19531953交沙霉素交沙霉素(josamycin)(josamycin)*S.narboensisS.narboensis subsp.subsp.j
13、osamyceticusjosamyceticus 19571957麦迪霉素麦迪霉素(midecamycin)(midecamycin)S.mycarofaciensS.mycarofaciens 19711971螺旋霉素螺旋霉素(spiramycin)(spiramycin)S.ambofaciensS.ambofaciens 19541954*又称柱晶白霉素,简称白霉素又称柱晶白霉素,简称白霉素(leucomycinleucomycin),有,有A A1 1、A A3939、A A1313等多组分;等多组分;*又称白霉素又称白霉素A A3 3(leucomycin A(leucomycin
14、 A3 3)。第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 来源来源 发现年发现年1414元环元环克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)(clarithromycin)红霉素红霉素 19811981罗红霉素罗红霉素(roxithromycin)(roxithromycin)红霉素红霉素19811981地红霉素地红霉素(dirithromycin)(dirithromycin)红霉素红霉素19771977氟红霉素氟红霉素(florithromycin)(florithromycin)红霉素红霉素三乙酰竹桃霉素三乙
15、酰竹桃霉素(troleandomycin)(troleandomycin)竹桃霉素竹桃霉素195819581515员环员环 阿齐霉素阿齐霉素(azithromycin)(azithromycin)红霉素红霉素198219821616员环员环 罗他霉素罗他霉素 (rokitamycin(rokitamycin,丙酰白霉素,丙酰白霉素)白霉素白霉素19791979三冈霉素三冈霉素(miokamycin)(miokamycin)麦迪霉素麦迪霉素 19741974乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)(acetylspiramycin)螺旋霉素螺旋霉素 19701970特点特点抗
16、菌谱:抗菌谱:较窄较窄天然:抗菌谱略广于青霉素,主要作用于天然:抗菌谱略广于青霉素,主要作用于需氧需氧G G+菌及菌及G G-菌等菌等半合成:抗菌谱扩大,对某些半合成:抗菌谱扩大,对某些G G-菌如流感菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用支原体等的作用作用机制作用机制抑菌剂抑菌剂 与细菌核糖体与细菌核糖体50S50S亚单位的亚单位的23S-rRNA23S-rRNA的特殊靶位的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽作用并干及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽
17、作用并干扰扰mRNAmRNA位移,选择性位移,选择性抑制细菌蛋白质合成,抑制细菌蛋白质合成,对哺乳对哺乳动物核糖体无影响。动物核糖体无影响。半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。体内过程体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点:天然大环内酯类药代动力学特点:碱性抗生素,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物碱性抗生素
18、,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低,组织中浓度相对较高血中药物浓度低,组织中浓度相对较高经胆汁排泄经胆汁排泄血浆血浆t t1/21/2不够长,多在不够长,多在2 h2 h内内治疗尿路感染常需碱化尿液治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点:半合成大环内酯类药代动力学特点:n对胃酸稳定,口服生物利用度高对胃酸稳定,口服生物利用度高n血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红霉素血药浓度最高)霉素血药浓度最高)n血浆血浆t t1/21/2长(阿奇霉素长(阿奇霉素t t1/21/2可达可达48 h48 h)n治疗尿路感染不必碱化尿液治疗尿
19、路感染不必碱化尿液 临床应用临床应用用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染治疗衣原体及支原体感染治疗衣原体及支原体感染治疗军团菌病,白喉,百日咳等治疗军团菌病,白喉,百日咳等 多数还有其他作用,如免疫抑制作用多数还有其他作用,如免疫抑制作用不良反应不良反应n胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微n耳毒性:耳毒性:4.0 g/d4.0 g/d,耳聋,前庭功能受损,耳聋,前庭功能受损,老年及肾功能不良者慎用老年及肾功能不良者慎用n心脏毒性:心脏毒性:LQTSLQTS,静滴过快时易发生,静滴过快时易发生n肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁
20、用红肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁用红霉素霉素n变态反应变态反应n局部刺激:不宜肌内注射,静滴引起静脉局部刺激:不宜肌内注射,静滴引起静脉炎炎 慢!慢!红霉素(红霉素(Erythromycin)抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多不耐酸,口服制剂为肠溶片不耐酸,口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜有炎症时,可进入脑脊液有炎症时,可进入脑脊液抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程首选首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致
21、婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体败血症或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药感染的一线药阿奇霉素(阿奇霉素(azithromycin)半合成抗生素,抗菌谱广,抗菌活性强,对某些细半合成抗生素,抗菌谱广,抗菌活性强,对某些细菌有杀菌作用,对菌有杀菌作用,对G+菌,菌,G-菌、厌氧菌、支原体、菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强,对肺炎支原体衣原体、螺旋体、弓形体等作用强,对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强,组织穿透力强,t1/2可达可达35-48
22、h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用肝功能不良者,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用交沙霉素(交沙霉素(josamycin)抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,对抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,对G+菌和厌菌和厌氧菌有较好抗菌作用氧菌有较好抗菌作用 用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染肤、软组织感染 有消化道反应,对肝脏几乎无影响有消化道反应,对肝脏几乎无影响吞服,吞服,以免嚼碎后药物被胃酸破坏以免嚼碎后药物被胃酸破坏乙酰螺旋霉素(乙酰螺旋霉素(a
23、cetylspiramycin)耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素 抗菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强抗菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强 胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高,可透过胎盘药物浓度高,可透过胎盘 用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团菌病、弓形体病菌病、弓形体病罗红霉素(罗红霉素(roxithromycin,罗力得),罗力得)抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原体、衣原体作用较强体、衣原体作用
24、较强 血药浓度是大环内酯类中最高血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染,五官科感用于敏感菌所致急性呼吸系统感染,五官科感染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原体引起的泌尿道感染等体引起的泌尿道感染等克拉霉素(克拉霉素(clarithromycin)罗红霉素甲基衍生物,抗菌谱相似,对需氧罗红霉素甲基衍生物,抗菌谱相似,对需氧G+球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强 血药浓度与血药浓度与t1/2具有剂量依赖性,无给药蓄积具有剂量依赖性,无给药蓄积 临床适应证同罗红霉素,对衣原体或不明原因临床适
25、应证同罗红霉素,对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效,可的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效,可防治幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡防治幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡 不良反应少,耐受性好不良反应少,耐受性好第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学结构化学结构红霉素红霉素,克拉霉素克拉霉素,罗红霉素罗红霉素,氟红霉素氟红霉素 O C H 3 C H 3 C H 3 O H O O H O C H 3 C H 3 C H 3 O R1 R2 O C H 3 O C H 3 O H N C H 3 C H 3 O C H 3 C H 3 O H O C H 3 R3 红霉素A
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