抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物课件.ppt

1、2014B第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugsAnticholinergicDrugso 3-783-78、简述阿托品、简述阿托品atropineatropine的立体化学。的立体化学。9393o 3 3试比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱及试比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱及樟柳碱的化学结构差异，并说明与生理活性樟柳碱的化学结构差异，并说明与生理活性大小的关系。大小的关系。9696o 叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类找毒性较低的异喹啉类N N受体拮抗剂的设计受体拮抗剂的设计思路。思路。102102软药软

2、药胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂oM M受体拮抗剂受体拮抗剂oN N受体拮抗剂受体拮抗剂n N1N1受体拮抗剂受体拮抗剂n N2N2受体拮抗剂受体拮抗剂 M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂o 治疗治疗n 消化性溃疡消化性溃疡n 散瞳散瞳o 内脏绞痛等（平滑肌痉挛）内脏绞痛等（平滑肌痉挛）o 按结构可分为：按结构可分为：n 颠茄生物碱类颠茄生物碱类M M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：以阿托品为代表以阿托品为代表n 合成类合成类M M胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：对阿托品的结构改造和对阿托品的结构改造和优化优化一）茄科生物碱类一）茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHO

3、CH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOHM M受体拮抗剂与激动剂的比较受体拮抗剂与激动剂的比较o.通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合o.分子中其它部分与受体的附加结合分子中其它部分与受体的附加结合o.产生拮抗剂与激动剂的区别产生拮抗剂与激动剂的区别硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine SulphateAtropine Sulphateo.（）-（羟甲基）（羟甲基）苯乙酸苯乙酸-8-8-甲基甲基-8-

4、8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯辛酯硫酸盐水合物硫酸盐水合物o 主要用于治疗各种主要用于治疗各种内脏绞痛内脏绞痛和散瞳和散瞳等。等。o 对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。历史历史o.历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）n 颠茄颠茄(Atropa belladonna L.)(Atropa belladonna L.)n 曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)(Datura stramonium L.)n 莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)(Hyoscyamus niger)o.1831

5、.1831年分离年分离o.1880.1880年阐明结构年阐明结构o 莨菪读音：莨菪读音：l lng dng dngngo 茄目茄科天仙子属茄目茄科天仙子属结构特点结构特点o.莨菪烷莨菪烷（TropaneTropane）骨架骨架o.莨菪醇莨菪醇的的构象构象o.莨菪酸莨菪酸o.莨菪碱莨菪碱o.外消旋体外消旋体莨菪烷莨菪烷(Tropane,(Tropane,托烷托烷)骨架骨架o 四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane,(Tropane,托烷托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，骨架，莨菪烷为二环桥烃，o 化学名化学名*为：为：8-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二

6、环3.2.13.2.1辛烷。辛烷。托品托品TropineTropine的立体化学的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）TropaneTropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1C-1和和C-5C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3 3个手性碳原子个手性碳原子C-1C-1、C-3C-3和和C-5C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。莨菪醇的构象莨菪醇的构象o.莨菪烷莨菪烷n 33位羟基为莨菪醇（托品）位羟基为莨菪醇（托品）n 33位羟基为位羟基为伪莨菪醇伪莨菪醇 o.手性碳手

7、性碳:C1:C1、C3C3和和C5,C5,o.C1.C1、C5C5内消旋内消旋而无旋光性而无旋光性o 莨菪酸（托品酸，莨菪酸（托品酸，Tropic Tropic acidacid）n-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸n.天然的（天然的（-）-莨菪酸为莨菪酸为S-S-构构型型o（-）-莨菪碱（天仙子莨菪碱（天仙子胺）胺）n 即（即（-）-莨菪酸与莨菪醇形莨菪酸与莨菪醇形成的酯成的酯.Atropine.Atropine是是(-)-(-)-莨菪碱的外消旋体莨菪碱的外消旋体n 天然：天然：S-(-)-S-(-)-托品酸托品酸,莨菪酸在分离提取过莨菪酸在分离提取过程中极易发生程中极易发生消旋化消旋化n 其抗胆碱

8、活性虽不及其抗胆碱活性虽不及(-)-(-)-莨菪碱，但毒性较莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。小，使用安全，为临床采用。atropineatropine的立体化学。的立体化学。o 结构特点：结构特点：o 1 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化o 2 2、莨菪醇：氢化吡咯、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；哌啶；o 2 2个个C C*，内消旋化，内消旋化，无旋光性，无旋光性3 3、莨菪酸：、莨菪酸：1 1个个C C*，2 2个光学异构体个光学异构体.H2SO4.H2ONOOHOCH32N12345678AtropineAtropine来源来源o.经提取法

9、或全合成法制备经提取法或全合成法制备o.目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取菪中分离提取n 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得旋后制得AtropineAtropine全合成全合成理化性质理化性质o.1,.1,碱性碱性o.2,.2,水解性水解性o.3,.3,鉴别反应鉴别反应AtropineAtropine碱性碱性o.叔胺：叔胺：.Kb=4.5.Kb=4.5*10-510-5，pKa(HB+)9.8 pKa(HB+)9.8 n 在水溶液中能使酚酞呈红色在水溶液中能使酚酞呈红色o.硫酸阿托品水溶液呈中性

10、反应硫酸阿托品水溶液呈中性反应AtropineAtropine水解性水解性o.碱性时易水解碱性时易水解n 成莨菪醇和消旋莨菪酸成莨菪醇和消旋莨菪酸n 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解遇碱性药物（如硼砂）可引起分解o.酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定n pH 3.54.0 pH 3.54.0 最稳定最稳定鉴别反应鉴别反应VitaliVitali反应反应o.莨菪酸的特征反应：莨菪酸的特征反应：遇樟柳碱不反应遇樟柳碱不反应n 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失n 称称VitaliVitali反应反应(产物为有色醌型物产物为有色醌型物

11、)。化学性质：化学性质：1、叔胺：碱性较强，、叔胺：碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈，水溶液可使酚酞呈 红色红色2、酯键：、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和稳定，碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸消旋莨菪酸HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH3、Vitali反应反应作用作用o 具有外周及中枢具有外周及中枢M M受体拮抗作用，但对受体拮抗作用，但对M1M1和和M2M2受体缺乏选择性。受体缺乏选择性。o.临床用于临床用于n 散瞳散瞳n 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内

12、脏绞痛n 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等等o.常引起多种不良反应常引起多种不良反应n 由于药理作用广泛由于药理作用广泛n 毒副作用毒副作用：中枢兴奋性中枢兴奋性单项选择题单项选择题o 关于硫酸阿托品关于硫酸阿托品,下列说法不正确的是下列说法不正确的是o A.A.现可采用合成法制备现可采用合成法制备 B.B.水溶液呈中性水溶液呈中性o C.C.在碱性溶液较稳定在碱性溶液较稳定 D D.可用可用VitaliVitali反应鉴别反应鉴别o E.E.制注射液时用适量氯化钠作稳定剂制注射液时用适量氯化钠作稳定剂o C Co 临床应用的阿托品是莨菪碱的临床应用的阿托品是莨菪碱的

13、o A.A.右旋体右旋体 B.B.左旋体左旋体o C.C.外消旋体外消旋体 D.D.内消旋体内消旋体 E.E.都在使用都在使用o C C多项选择题多项选择题o关于硫酸阿托品关于硫酸阿托品,下列哪些叙述是正确的下列哪些叙述是正确的oA.A.本品是莨菪醇和消旋莨菪酸构成的酯本品是莨菪醇和消旋莨菪酸构成的酯oB.B.本品分子中有一叔胺氮原子本品分子中有一叔胺氮原子oC.C.分子中有酯键分子中有酯键,易被水解易被水解oD.D.本品具有本品具有VitaliVitali反应反应 o E.E.本品与氯化汞本品与氯化汞(氯化高汞氯化高汞)作用作用,可产生黄色氧化可产生黄色氧化汞沉淀汞沉淀,加热可转变成红色加热

14、可转变成红色oA A、B B、C C、D D、E.E.阿托品的半合成类似物阿托品的半合成类似物做成做成季铵盐季铵盐，不呈现中枢作用，不呈现中枢作用 溴甲阿托品溴甲阿托品 异丙托溴铵异丙托溴铵atropine methobromide ipratropium bromide后马托品后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳溴甲阿托品溴甲阿托品Atropine MethobromideAtropine Methobromideo 又名胃疡平（又名胃疡平（TropinTropin），），o 为阿托品的为阿托品的N N-甲基溴化物。甲基

15、溴化物。o 其作用与阿托品相似，因其化学结构属季铵其作用与阿托品相似，因其化学结构属季铵盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎没有影响。统几乎没有影响。o 用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃炎等。炎等。NCH3HOOOHCH3+Br-.异丙托溴铵异丙托溴铵Ipratropium BromideIpratropium Bromideo 又名异丙基阿托品，为阿托品的又名异丙基阿托品，为阿托品的N N-异丙基异丙基溴化物，具有较强的松驰支气管平滑肌作溴化物，具有较强的松驰支气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。用，用

16、于治疗支气管哮喘。NHOOOHCH3+Br-.CH3CH3噻托溴铵噻托溴铵Atropine MethobromideAtropine Methobromideo 是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著；慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著；20022002年在国年在国外上市，为阿托品的类似物；外上市，为阿托品的类似物；o 与异丙托溴铵分子相比因其分子与异丙托溴铵分子相比因其分子位空间位阻位空间位阻较大而部分影响药物与受体的结合，因而选择较大而部分影响药物与受体的结合，因而选择性好，作用时间持久，不良反应轻微。性好，作用时间持久，不良

17、反应轻微。NCH3HOOCH3+OOHSSBr-.东莨菪碱东莨菪碱o 为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其解痉作用解痉作用和和阿托品类似；阿托品类似；o 是选择性是选择性M1M1受体阻断剂，受体阻断剂，对中枢神经的抑制作用、对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。o 用于麻醉前给药、用于麻醉前给药、眩晕病、眩晕病、震颤麻痹、精神病和震颤麻痹、精神病和狂躁症等。狂躁症等。NCH3HOOHOHOHBr.甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideScopolamine Methobromid

18、e丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine ButylbromideScopolamine Butylbromideo 季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。o 前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。o 性质：性质：o（1 1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。（2 2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先

19、）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6 6，7 7位间的三元位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。菪醇）。o 东莨菪碱的东莨菪碱的N N-氧化物为氧化东莨菪碱氧化物为氧化东莨菪碱（GenoscopolamineGenoscopolamine），进入体内转变成东莨），进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。菪碱，故毒性减小。o 因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine HydrobromideA

20、nisodamine Hydrobromide o 是是2020世纪世纪6060年代从年代从从茄科植物山莨菪根中提取从茄科植物山莨菪根中提取得到得到分离得到的天然产物，为左旋体，人工合分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为外消旋体。成的为外消旋体。o 山莨菪碱山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；的作用弱于阿托品，但毒性较低；o 临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。管痉挛等症的治疗。其天然品称为其天然品称为“6541”；用人工合成称用人工合成称“6542”。樟柳碱樟柳碱 AnisodineAnisodine o 是我国从唐古特莨

21、菪中分离出的生物碱，解痉是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用显的解毒作用 。NCH3OOHOOCH2OH樟柳碱茄科生物碱类中枢作用茄科生物碱类中枢作用o.极性与血脑屏障极性与血脑屏障n 氧桥氧桥亲脂性亲脂性中枢作用中枢作用n 羟基羟基极性极性中枢作用中枢作用o.中枢作用中枢作用n 东莨菪碱东莨菪碱Atropine Atropine 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱NOOCH3OHOOH东莨菪碱的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物R=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromid

22、eR=-C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotropium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道2013 B2011-2011-115-117115-117115.115.分子中含有氧桥，不含有托品酸，难以进入中枢神经系分子中含有氧桥，不含有托品酸，难以进入中枢神经系统的药物是统的药物是(C)(C)116.116.分子中不含有氧桥，难以进入中枢神经系统的药物是分子中不含有氧桥，难以进入中枢神经系统的药物是(B)(B

23、)117.117.分子中含有氧桥，易进入中枢神经系统的药物是分子中含有氧桥，易进入中枢神经系统的药物是(D)(D)B B(2010)120-121o A.A.毛果芸香碱毛果芸香碱 B.B.氯贝胆碱氯贝胆碱 o C.C.溴新斯的明溴新斯的明 D.D.阿托品阿托品 o E.E.溴丙胺太林溴丙胺太林 o 1 120.20.结构中有手性碳原子，但临床用其结构中有手性碳原子，但临床用其消旋体的消旋体的M M受体拮抗剂的药物是受体拮抗剂的药物是D.D.阿托品阿托品 o 1 121.21.含有氨基甲酸酯结构，口服后在肠含有氨基甲酸酯结构，口服后在肠内易被水解的胆碱酯酶抑制剂的药物是内易被水解的胆碱酯酶抑制剂

24、的药物是C.C.溴溴新斯的明新斯的明 120.D 121.C A A(2010)89o 脂溶性大，易进入中枢神经系统的药物是脂溶性大，易进入中枢神经系统的药物是 c cA A B.B.C.D.C.D.E.E.CNCH3OHOOH.H2SO4.H2O2NCH3OHOOHHO.HBrNCH3OHOOHO.HBr.3H2ONCH3OHOOHOH3C+Br-NCH3OHOOH.HBrB B(2008)122-124o A.A.氢溴酸后马托品氢溴酸后马托品 B.B.硫酸阿托品硫酸阿托品 o C.C.氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 D.D.氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 o E.E.丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱

25、12122.2.托品烷分子中含有环氧基，对中枢具有较托品烷分子中含有环氧基，对中枢具有较强作用的药物是强作用的药物是C.C.氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 12 123.3.托品烷分子中含有羟基，难以透过血脑托品烷分子中含有羟基，难以透过血脑屏障的药物是屏障的药物是D.D.氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 12 124.4.托品烷分子中含有季铵结构，中枢作用托品烷分子中含有季铵结构，中枢作用较弱的药物是较弱的药物是E.E.丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 122.C 123.D 124.E A A(2004)93o 丁溴东莨菪碱中枢作用较弱的主要原因是丁溴东莨菪碱中枢作用较弱的主要原因是A.A.其酯键易水解

26、其酯键易水解B.B.具有环氧托品烷的结构具有环氧托品烷的结构C.C.具有季铵结构具有季铵结构D.D.具有游离羟基具有游离羟基E.E.具有分子立体构型具有分子立体构型 CA A(1998)71o阿托品的化学结构是阿托品的化学结构是 A.A.B.B.C D C D E.E.AN CH3O C CHOCH2OHC6H5N CH3O C CHOCH2OHC6H5HONOCH3O C CHOCH2OHC6H5CH2COOCH2CH2N(CH3)2+CH2COOCH2CH2N(CH3)22Cl_NHOClOA A(1996)81o 化学结构为化学结构为 的药物是的药物是A.A.山莨菪碱山莨菪碱 B.B.东

27、莨菪碱东莨菪碱C.C.阿托品阿托品D.D.泮库溴铵泮库溴铵E.E.氯唑沙宗氯唑沙宗 AN CH3HOO CO CHCH2OHC6H5A A(1997)80o 莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其莨菪碱类药物，当结构中具有哪些基团时其中枢作用最强中枢作用最强A.A.6 6位上有位上有羟基，羟基，6,76,7位上无氧桥位上无氧桥B.B.6 6位上无位上无羟基，羟基，6,76,7位上无氧桥位上无氧桥C.C.6 6位上无位上无羟基，羟基，6,76,7位上有氧桥位上有氧桥D.D.6,76,7位上无氧桥位上无氧桥E.E.6,76,7位上有氧桥位上有氧桥 Co 3-413-413-453-45o A.Sc

28、opolamineA.Scopolamine东莨菪碱东莨菪碱 o B.AnisodamineB.Anisodamine山莨菪碱山莨菪碱 o C.C.两者均是两者均是D.D.两者均不是两者均不是o 3-413-41、中枢镇静剂、中枢镇静剂 A Ao 3-423-42、茄科生物碱类、茄科生物碱类 C Co 3-433-43、含三元氧环结构、含三元氧环结构 A Ao 3-443-44、其莨菪烷、其莨菪烷6 6位有羟基位有羟基 B Bo 3-453-45、拟胆碱药物、拟胆碱药物 D D下列叙述哪个不正确下列叙述哪个不正确oA.ScopolamineA.Scopolamine分子中有三元氧环结构，使分子

29、的亲分子中有三元氧环结构，使分子的亲脂性增强脂性增强oB.B.托品酸结构中有一个手性碳原子，托品酸结构中有一个手性碳原子，S S构型者具有左构型者具有左旋光性旋光性oC.AtropineC.Atropine水解产生托品和消旋托品酸水解产生托品和消旋托品酸oD.D.莨菪醇结构中有三个手性碳原子莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1C1、C3C3和和C5C5，具，具有旋光性有旋光性oE.E.山莨菪醇结构中有四个手性碳原子山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C1C1、C3C3、C5C5和和C6C6，具有旋光性，具有旋光性二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂NCH3O COCHCH2OHAtropine药效

30、基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类M M受体拮抗剂与激动剂的比较受体拮抗剂与激动剂的比较o.通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合o.分子中其它部分与受体的附加结合分子中其它部分与受体的附加结合o.产生拮抗剂与激动剂的区别产生拮抗剂与激动剂的区别合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系oR1R1和和R2R2部分为

31、较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M M受体结合，阻碍乙酰受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当胆碱与受体的接近和结合。当R1R1和和R2R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。性，两个环不一样时活性更好。R1R1和和R2R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如基团不能过大，如R1R1和和R2R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。格隆溴铵格隆溴铵 奥芬溴铵奥芬溴铵合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系o R3R3可以是可以是H H，OH

32、OH，CH2OHCH2OH或或CONH2CONH2。由于。由于R3R3为为OHOH或或CH2OHCH2OH时，时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3R3为为H H时抗胆碱活时抗胆碱活性强，所以大多数性强，所以大多数M M受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的R3R3为为OHOH。盐酸苯海索盐酸苯海索 丙环定丙环定合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系o X X是酯键是酯键-COO-COO-，氨基醇酯类氨基醇酯类 X X是是-O-O-，氨基醚类氨基醚类 将将X X去掉且去掉且R3R3为为OHOH，氨基醇类氨基醇类 将将X X去掉且去掉且R3R3为为

33、H H，R1R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X X是酰胺或将是酰胺或将X X去掉且去掉且R3R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系o 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4R4、R5R5通常以甲通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N N上取代基也上取代基也可形成杂环。可形成杂环。o 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在2424个碳原子之间，再延长碳链则活个碳原子之间，再

34、延长碳链则活性降低或消失。性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-OH-H-CH2OH-CONH2苯环或碳环苯环或碳环叔胺或季胺叔胺或季胺取代基：取代基：甲基甲基乙基乙基丙基丙基异丙基异丙基或形成杂环或形成杂环构效关系构效关系o 分子中存在羟基利于与受体的结合分子中存在羟基利于与受体的结合OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定

35、托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 代表药物：溴丙胺太林o 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；o 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。o 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林溴丙胺太林o 合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。用浓硫酸加热环合制得。溴丙胺太林溴丙胺太林B

36、B(2004)117-119o A.A.硫酸阿托品硫酸阿托品 B.B.氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 o C.C.氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 D.D.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏 o E.E.溴丙胺太林溴丙胺太林 o 11 117.7.因为结构中含有环氧桥，易进入中枢因为结构中含有环氧桥，易进入中枢神经的药物神经的药物o 11 118.8.因为结构中含有二个羟基，难以通过因为结构中含有二个羟基，难以通过血脑屏障的药物血脑屏障的药物o 11119.9.因为结构中含有季铵盐结构，不易通因为结构中含有季铵盐结构，不易通过血脑屏障的药物过血脑屏障的药物E.E.溴丙胺太林溴丙胺太林 117.B 118.

37、C 119.E A A(1997)74o 溴丙胺太林临床主要用于溴丙胺太林临床主要用于A A A.A.治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡治疗胃肠痉挛、胃及十二指肠溃疡 B.B.镇痛镇痛C.C.消炎消炎D.D.抗过敏抗过敏E.E.驱肠虫驱肠虫 Ao 单项选择题单项选择题o 3-43-4、下列合成、下列合成M M胆碱受体拮抗剂分子中，具有胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-9-呫呫吨基的是吨基的是o A.Glycopyrronium bromideA.Glycopyrronium bromideo B.OrphenadrineB.Orphenadrineo C.Propantheline bromide74

38、C.Propantheline bromide74溴丙胺太林溴丙胺太林o D.BenactyzineD.Benactyzineo E.PirenzepineE.Pirenzepine盐酸苯海索盐酸苯海索o(Trihexyphenidyl Hydrochloride)(Trihexyphenidyl Hydrochloride)o 化学名化学名-环己基环己基-苯基苯基-1-1-哌啶丙醇盐酸盐。哌啶丙醇盐酸盐。o 用途：抗胆碱药。为用途：抗胆碱药。为M M胆碱受体拮抗剂。临胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。床用作抗震颤麻痹药。盐酸苯海索盐酸苯海索o 以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进以

39、苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行行MannichMannich反应得反应得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行氯代环己基镁进行GrignardGrignard反应而得到苯海索。反应而得到苯海索。取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类o贝那替秦贝那替秦（BenactyzineBenactyzine）又名胃复康。具又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的的1/41/41/51/5。也有抑制胃酸分泌作用，。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。尚有中枢安定作用。o可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡可用于胃酸过多症、胃和十二指

40、肠溃疡病等。病等。o可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。等较强的副作用。取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类o 贝那替秦用溴甲烷季铵化成贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类季铵类药物甲溴药物甲溴贝那替秦贝那替秦Benactyzine methobromideBenactyzine methobromide，则不，则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。能减弱中枢副作用。虽然在化学结构上与抗抑郁药丙米嗪相似，但虽然在化学结构上与抗抑郁药丙米嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙米嗪样其他药理作用。仅有毒蕈碱

41、样作用而无丙米嗪样其他药理作用。该化合物七元环结构中该化合物七元环结构中-NHCO-NHCO-和侧链酰基是对和侧链酰基是对M M受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对M1M1受体的选受体的选择性。择性。非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药o.属于中枢抗胆碱药属于中枢抗胆碱药n因亲脂性较大，易进入中枢因亲脂性较大，易进入中枢n用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向o.寻找对寻找对M M受体亚型有选择性的药物受体亚型有选择性的药物n 哌仑西平和替仑西平哌仑西平和替仑西

42、平nM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 NOONNOH2NO二、二、N N受体拮抗剂受体拮抗剂N N受体的结构及功能：受体的结构及功能：o神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗拮抗N N1 1受体，阻断

43、神经冲动在神经节中的传递，主受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。o神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的运动终板膜上的N N2 2受体结合，阻断神经冲动在神经受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。麻醉辅助药。N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂o.神经节神经节N1N1受体阻断剂受体阻断剂n（心血管药物）（心血管药物）o.神经肌肉接头处神经肌肉接头处N2N2受体阻断剂受

44、体阻断剂n（肌松药）（肌松药）神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsneuromuscular blocking agentso 去极化型肌松药去极化型肌松药，与，与N2N2受体结合并激动受体，受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。o 非去极化型肌松药非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与，和乙酰胆碱竞争，与N2N2受受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与又阻断了

45、乙酰胆碱与N2N2受体的结合及去极化作受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。可给予抗胆碱酯酶药逆转。o 双重作用双重作用o 生物碱类生物碱类N N受体拮抗受体拮抗剂剂 n 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 o 四氢异喹啉类四氢异喹啉类N N受体受体拮抗剂拮抗剂 n 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 o 甾类甾类N N受体拮抗剂受体拮抗剂 n 泮库溴铵泮库溴铵 肌松药肌松药o.中枢性肌松药中枢性肌松药n 氯唑沙宗氯唑沙宗o.外周性肌松药外周性肌松药n.去极化型（去极化型（depolarizingdepolarizing）n.非去

46、极化型（非去极化型（nondepolarizingnondepolarizing）o 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全o 临床用肌松药多为非去极化型临床用肌松药多为非去极化型一、生物碱类：一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱o.d-TubocurarineChloride.d-TubocurarineChlorideo 化学结构属双化学结构属双-1-1-苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉类季铵化合物类季铵化合物氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2Oo 临床上第一个非去极化型肌松药，临

47、床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒作用较强，但毒副作用大副作用大，已少用。，已少用。结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012 个原子个原子3）N原子处在氢化异原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基喹啉环上并连有苄基o 构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔10101212个个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松另外我国

48、开发的生物碱类肌松药有汉肌松(Tetrandrine(Tetrandrine Dimethiodide)Dimethiodide)和傣肌松和傣肌松(Hayatine Methiodide)(Hayatine Methiodide)。二）二）四氢异喹啉类N受体拮抗剂 季胺类季胺类 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Atracurium Besylate Besylate+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.2n避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷

49、蓄积中毒问题。肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。n作用强度约为氯筒箭毒碱的作用强度约为氯筒箭毒碱的1.51.5倍。倍。n起效快（起效快（12 min12 min），维持时间短（约半小时），不），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松，无蓄积性，是比较安全的肌松药。药。“软药软药”o 软药软药（soft drugssoft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出在发挥它的治疗

50、作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。体外的药物。与之相对的是硬药。Hard drugsHard drugs：指具有发挥药物作用所必需：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵o 季铵盐的季铵盐的HofmannHofmann反应，当季铵氮原子反应，当季铵氮原子位位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢为无活性、无毒代谢物，避免了通过肝生，代谢为无活性