捷诺维-生理机制讨论课件.ppt

1、捷诺维捷诺维全新生理机制调节血糖全新生理机制调节血糖 内内 容容 胰岛功能异常是胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节病理生理核心环节 肠促胰岛激素治疗肠促胰岛激素治疗T2DM 降糖药物分类比较降糖药物分类比较 病例分享病例分享 小结小结慢性高血糖症慢性高血糖症胰岛素胰岛素抵抗抵抗胰岛胰岛功能异功能异常常2 2型糖尿病病理生理型糖尿病病理生理2 2大机制大机制许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版41）Primary Care,1999，26,771789 (2）Cerasi E.中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3)J Clin Invest 1

2、999;104:787942型糖尿病的进展型糖尿病的进展IGT糖尿病诊断糖尿病诊断47 年年 胰岛胰岛细胞功能细胞功能50%胰岛功能异常是胰岛功能异常是T2DMT2DM核心机制核心机制反映疾病进程反映疾病进程-4 5%/年年n胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群n没有胰岛没有胰岛功能功能进行性下降，就不发生进行性下降，就不发生2型糖尿病型糖尿病n胰岛功能反映疾病进程胰岛功能反映疾病进程胰岛功能异常胰岛功能异常包括包括细胞及细胞及细胞功能异常细胞功能异常n糖代谢平衡糖代谢平衡(glucose homeostasis)主要主要由胰岛分泌由胰岛分泌相反作用的相反作用的

3、2 2类激素来维持：类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰岛素，细细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,21,2n2 2型糖尿病的标志型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于这种异常见于IGT及疾病早期及疾病早期3-53-51)Unger RH.Metabolism 1974,23:581932)Meece J.Curr Med Res Opin.2007,23(4):933-443)Larsson H,et al.Diab

4、etologia,2000,43:1942023)Ahrn B，Curr Diab Rep 2003;3:365372.4)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7n第一时相胰岛素分泌缺失第一时相胰岛素分泌缺失n第二时相胰岛素分泌不足和延迟第二时相胰岛素分泌不足和延迟n胰岛素脉冲样分泌异常胰岛素脉冲样分泌异常n胰岛素原胰岛素原/胰岛素比值增加胰岛素比值增加Trends in Pharmacological Sciences 2008.Vol.29 No.4.218-227细胞功能异常的特征细胞功能异常的特征n正常人进餐后，胰高糖素正常人进餐后

5、，胰高糖素/胰岛素比例迅速减小，肝糖输胰岛素比例迅速减小，肝糖输出迅速减少出迅速减少1 n75%肝糖输出是由于胰高糖素的作用肝糖输出是由于胰高糖素的作用2n抑制胰高糖素对避免餐后血糖漂移非常重要抑制胰高糖素对避免餐后血糖漂移非常重要2n在在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直处于高水平型糖尿病病程中，胰高血糖素一直处于高水平31Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.2）Meece J.Curr Med Res Opin.2007,23(4):933-443）Muller WA,et al.N Eng J Med.1970,283(3):109

6、115细胞功能异常表现细胞功能异常表现胰高血糖素一直处于高水平胰高血糖素一直处于高水平-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖血糖(mg%)胰岛素胰岛素(U/mL)胰高血糖素胰高血糖素(pg/mL)进餐进餐时间时间(分钟分钟)胰岛素反应减弱胰高血糖素反应增强2型糖尿病正常人群胰岛素和胰高糖素分泌异常胰岛素和胰高糖素分泌异常导致导致T2DMT2DM高血糖高血糖Mller WA et al.N Engl J Med.1970;283:109115.T2DMT2DM胰岛结构异常：胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞数

7、量减少，细胞比例增加细胞比例增加胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色糖尿病组糖尿病组非糖尿病组非糖尿病组1)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)Mu J,et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3):148-154.细胞与细胞与细胞数量比例细胞数量比例*P0.05器官捐献者器官捐献者胰腺部分切除者胰腺部分切除者胰腺部分切除者胰腺部分切除者细胞比例细胞比例细胞数量细胞数量高血糖高血糖胰高糖素胰高糖素胰岛素胰岛素2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰岛胰岛细胞及细胞

8、及细胞细胞异常异常1)Unger RH,et al.Lancet,1975,1:14-162)Goke B.Int J Clin Pract.2008,62(Suppl.159):2-7.内内 容容 胰岛功能异常是胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节病理生理核心环节 肠促胰岛激素治疗肠促胰岛激素治疗T2DM 降糖药物分类比较降糖药物分类比较 病例分享病例分享 小结小结n肠道通过肠道通过内分泌传导内分泌传导，神经传导，神经传导，底物刺激，底物刺激，调调控胰岛不同细胞的激素分泌控胰岛不同细胞的激素分泌肠肠-胰岛轴胰岛轴 (Entero-Insular Axis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子肠道肠

9、道胰岛胰岛1)Creutzfeldt W,Diabetologia,1979,16:7585 2)Kieffer TJ,et al.Endocr Rev.1999;20:876913.“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素的作用的作用Nauck et al.Diabetologia 1986;2

10、9:4652,IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）10 56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素效应大于静脉葡萄糖输注。900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者GLP-1GIP分泌部位分泌部位回肠和结肠的回肠和结肠的L L细胞细胞十二指肠和空肠的十二指肠和空肠的K K细胞细胞基础浓度基础浓度5-10pmol/L5-10pmol/L0.1 0.1 nmolnmol/

11、L/L 餐后浓度餐后浓度2-32-3倍倍2-5 2-5 倍倍生理效应生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡生物活性半衰期生物活性半衰期2 2分钟分钟7 7分钟分钟灭活酶灭活酶DPP-4DPP-4DPP-4DPP-4代谢和清除代谢和清除肾脏清除肾脏清除肾脏清除肾脏清除健康人体内的肠促胰岛激素健康人体内的肠促胰岛激素天然天然GLP-1GLP-1的降解的降解食物食物葡萄糖、葡萄糖、FFA、蛋白胨、蛋白胨肠促胰岛激素肠促胰岛激素活化的活化的GLP-1L-细胞活化的活化的GLP-1GLP-1(小肠小肠)小肠小肠毛细血管毛细血管门静脉门静脉循环循环系统系统循环循环胰腺胰腺门静脉门

12、静脉GLP-1迷走神经迷走神经下丘脑下丘脑饱腹感饱腹感肌肉肌肉脂肪脂肪胃胃胃排空胃排空胰高血糖素胰高血糖素(-)&胰岛素胰岛素(+)分泌分泌外周葡萄糖外周葡萄糖处理处理*p 0.05口服葡萄糖口服葡萄糖(50 g/400 ml)等效静脉葡萄糖等效静脉葡萄糖 010101520血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)560120180时间(分钟)0406080IR 胰岛素胰岛素(mU/L)20健康对照组健康对照组(n=8)2型糖尿病型糖尿病(n=14)010152050406080205106012018051060120180510601201805*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肠促胰岛激素效应

13、减弱肠促胰岛激素效应减弱Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652.时间(分钟)IR=免疫反应性2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的GLP-1GLP-1和和GIPGIP水平及活性水平及活性*经过经过性性别别及及BMI校正校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723;Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307.2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肠促胰岛激素水平肠促胰岛激素水平肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素活性 GL

14、P-1(p0.05 vs.NGT)未受损未受损 GIP未受损未受损*(p=0.047 vs.NGT)以肠促胰岛激素为基础的治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)GIP进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4抑制剂抑制剂DPP-4 GLP-1 类似物类似物GLP-1 t1/

15、2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟ATP敏感性敏感性钾通道钾通道胰岛素释放胰岛素释放胰岛素颗粒胰岛素颗粒胰岛胰岛细胞细胞GLP-1受体受体葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白GLP-1:GLP-1:真正葡萄糖依赖性真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的依赖葡萄糖产生的ATPATPCAMPCAMP放大促泌放大促泌葡萄糖葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道N=10 patients with type 2 diabetes.Patients were studied on two occasions.A

16、 regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.葡萄糖葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂安慰剂GLP-1 输注输注胰岛素胰岛素(pmol/L)*当血糖达到正常，当血糖达到正常，则胰岛素不再释放，则胰岛素不再释放，胰高糖素不再被抑制胰高糖素不再被抑制InfusionNauck MA et al Di

17、abetologia 1993;36:741744.*p100,000 130-DPP-2,DPP-7100,000-100,000FAP100,000-PEP100,000-APP100,000-1）Herman et al.ADA.2004.2）Ahrn et al,JCEM 2004西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维)半衰期最长半衰期最长一天一次，持效更好一天一次，持效更好西格列汀西格列汀（捷诺维）（捷诺维）VildagliptinSaxagliptin半衰期半衰期（小时）（小时）12.4小时小时2.1小时小时2.8小时小时服用方法服用方法QD Bid or QdQd Joshua J,et

18、 al.Pharmacotherapy2010,30(5):463484典型病例:患者基本信息及病史n性别:女n年龄:38n体重：85kgnBMI:33.2 kg/m2n糖尿病病程:初发37典型病例:患者基本信息及病史38 OGTT+INS 释放试验 GLU（mmol/L）INS（mu/L）0 7.92 13.32 30 10.56 68.00 60 13.68 96.58 120 16.74 161.83 180 11.10 26.28典型病例：体格检查及实验室检查39 OGTT+INS 释放试验 GLU（mmol/L）INS（mu/L）0 7.92 13.32 30 10.56 68.00

19、 60 13.68 96.58 120 16.74 161.83 180 11.10 26.28典型病例：体格检查及实验室检查40 初诊时检查结果：初诊时检查结果：HbA1c：7.8%FBG：7.89.2mmol/L2hPG：1114.1mmol/L血压血压：160/100mmHgTG:7.1mmol/LTC:6.2mmol/L典型病例：诊断及治疗选择n诊断：2型糖尿病 血脂异常症 高血压病2级（高危）41典型病例：诊断及治疗选择n病例特点：1.患者中年女性，腹型肥胖 2.高胰岛素血症，胰岛素抵抗 3.初发患者，以餐后血糖升高为主 42典型病例：诊断及治疗选择n初始治疗方案：艾汀30mg Qd

20、 格华止1000 mg QN 拜糖苹 100 mg Tid 力平之0.2 Qd 美卡素80 mg Qd 432周后，患者出现双下肢水肿以及严重的腹周后，患者出现双下肢水肿以及严重的腹胀排气，自行停药胀排气，自行停药考虑是艾汀与拜糖苹的副作用考虑是艾汀与拜糖苹的副作用更改治疗方案：更改治疗方案：格华止格华止 500mg QN 捷诺维捷诺维 100mg Qd 力平之力平之0.2 Qd 美卡素美卡素80 mg Qd 典型病例：诊断及治疗选择一月后复诊：一月后复诊：FBG：56mmol/L2hPG：78.2mmol/L典型病例：诊断及治疗选择小小 结结n最新研发的降糖药最新研发的降糖药DPP4抑制剂抑制剂-西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维)具具有有真正葡萄糖依赖性真正葡萄糖依赖性降糖机制降糖机制n捷诺维捷诺维+双胍具有协同增效，疗效非劣于磺脲双胍具有协同增效，疗效非劣于磺脲+双胍双胍n葡萄糖依赖性降糖药物具有广阔的临床应用前景葡萄糖依赖性降糖药物具有广阔的临床应用前景Thank You!