暴露前使用长效抗病毒药物或抗体来预防HIV感染课件.pptx

1、暴露前使用长效抗病毒药物或抗体来预防HIV感染何大一艾伦戴蒙德艾滋病研究中心(ADARC)洛克菲勒大学HIV包膜蛋白gp120的特征阻碍抗体和HIV病毒的有效中和Schief et al.,Curr Opin HIV AIDS.(2009)有有效和广谱的中和抗体：少数，效和广谱的中和抗体：少数，CDR区区域长，形成时间长域长，形成时间长在高危人群中暴露前每日口服抗病毒药物（PrEP）已被证明可以有效预防HIV感染依从性依从性使用长效的抗HIV的药剂来解决依从性问题-长效整合酶抑制剂(GSK744LA)-HIV中和抗体(HIV-neutralizing antibodies)GSK744 是个高

2、效整合酶介导链转移和HIV病毒复制的抑制剂GSK1265744(GSK744)GSK744LA 纳米悬浮液R H.Mller,et al.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(2011)1-9成分成分功能功能GSK1265744A(d50 200 nm)活性药物活性药物甘露醇甘露醇赋形剂赋形剂表面活性物质表面活性物质润湿润湿/稳定剂稳定剂注射液：水注射液：水溶剂溶剂GSK744LA 200 mg/mL6在液体中悬浮的纳米晶体药物=纳米悬浮液Day Post First Dose0285684112140Mean(SD

3、)744(ug/mL)0.111030mg PO QD(ITZ111451)800mg IM(LAI114433)4x PAIC-90(0.664ug/mL)人体每间隔3-4个月注射一次GSK744LA 制剂是可行的16只恒河猴中重复直肠注射低剂量HIV病毒试验来评估暴露前使用GSK744LA预防感染GSK744LA 能够预防被重复直肠暴露的恒河猴感染SIV0246810121416020406080100Weeks Post First ChallengePercent Aviremic in PlasmaPlaceboGSK744LAPp0.0001C.Andrews*=1 placebo

4、 begins challenge通过重复直肠暴露实验来评估恒河猴中GSK744LA 有效保护的阈剂量一次注射50 mg/kg 剂量GSK744LA 能够预防感染（但是保护效益随着药物浓度的降低而失去）4X PAIC901X PAIC90HV380246810121416180.010.10110Weeks post first challengePlasma GSK744(mg/mL)EP55FH38HI04HN88IG71IH77II33II64IK79IK98IP06C.Andrews024681012141618020406080100Weeks post first challeng

5、ePercent aviremic in plasmaGSK744 LAAll untreatedp3x PAIC90:100%保护，1x PAIC90:97%保护1212GSK744LAGSK744LA的临床研究计划 2014年早期在纽约和其他美国城市启动临床2期研究，进一步获得人类中安全性的数据(Phase 2 clinical trials will begin in early 2014 in New York and other US sites in order to obtain more human safety data).计划在2015年在高危男-男同性性行为人群中启动国际

6、多中心临床3期有效性研究。包括中国的主要研究点：(A Phase 3 multinational efficacy trial is anticipated to begin in 2015 in high-risk MSM populations,including a large majority in China)-北京-沈阳(可能)此外还计划在非洲高危异性恋人群中开展临床3期有效性研究。(An additional Phase 3 efficacy trial in African high-risk heterosexual populations will follow)下一代预防

7、药剂：HIV中和单克隆抗体-不需要频繁的使用 Infrequently administered-总体安全，没有副作用 Generally safe without side effects-和现有治疗药物不重叠 No overlap with current therapiesBreadth and potency of broadly neutralizing mAbsError bars indicate median interquartile range of all virusesb122G122F54E10PGT 121VRC-PG04PGT 145PG16VRC-CH31PG9

8、VRC013BNC117ibalizumabVRC01-iMabPG9-iMab0.000010.00010.0010.010.1110100IC50(m mg/mL)35569786818870921002176788983第一代广广谱性谱性(%)第二代(部分)HIV中和抗体的广谱性和有效性HIV 包膜三聚体上的关键中和表位V3Courtesy of J.Sodroski10E83BNC117Breadth and potency of broadly neutralizing mAbsError bars indicate median interquartile range of all

9、 virusesb122G122F54E10PGT 121VRC-PG04PGT 145PG16VRC-CH31PG9VRC013BNC117ibalizumabVRC01-iMabPG9-iMab0.000010.00010.0010.010.1110100IC50(m mg/mL)35569786818870921002176788983100第一代广谱性广谱性(%)第二代(部分)HIV中和抗体的广谱性和有效性易博利(Ibalizumab)针对人类CD4分子第二结构域的单克隆抗体人体中人体中(272)有有效性效性(降低病载 1 log)安安全性全性(使用至4年无严重副作用)易博利(iMab

10、)的抗病毒覆盖率易博利的耐药性是由V5区域失去的聚糖介导C.PaceCD4gp120Ibalizumab策略性的在易博利的轻链上加个聚糖体Song et al,Nat Biotech 201311-mer sugar at AA52IbalizumabCD4gp120glycanLM52 增强了易博利的有效性Song et al,Nature Biotech,2013双特异性的单克隆抗体库10E8CD4EnvY.Huang&J.YuBurton et al,Science,201210E8/iMab:有显著的广谱性和有效性的改善Y.Huang&J.Yu将广泛中和抗体（bNAbs)锚定在细胞膜上

11、：CD4 and CCR5Y.Huang&J.Yu在人体试验中（在人体试验中（84人）人）有效和安全有效和安全继续临床开发的候选抗体100 x IC50结论 暴露前每日口服预防用药(PrEP)已被证明可以有效预防感染。Pre-exposure prophylaxis(PrEP)is a proven concept using daily oral antiretroviral drugs(ARV)目前PrEP 效率的差异和局限性主要由于服药的依从性。But PrEP efficacy has been variable and modest due to lack of adherence

12、长效药物或抗体具备缓解依从性问题的潜力。Long-acting drugs or antibodies could go a long way to mitigate the adherence difficulties 目前已经有不少有前途的此类药物：-抗病毒药物，例如：GSK744LA 和长效利匹伟林(rilpivirine)-单克隆抗体，例如：VRC01,VRC07,3BNC117,10-1074,PGT121,等 单独或者联合使用以上这些药剂，在控制HIV传播的措施中有望发挥重要的作用。Such antiviral agents,individually or in combinations,could play a major role in reducing HIV transmission艾伦戴蒙德艾滋病研究中心,洛克菲勒大学Ruijiang SongCraig PaceJian YuYaoxing HuangChasity AndrewsNeal Padte比尔与梅琳达盖茨基金会提供经费支持