第16章-免疫的遗传分析(3学时)遗传学课件.ppt
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1、第第16 章章 免疫的遗传分析免疫的遗传分析要点要点抗原遗传抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原组织不相容性组织不相容性组织配型组织配型新生儿溶血症新生儿溶血症HLA的医学意义的医学意义图图24.0 免疫应答的类型与过程。多功能干细胞在中枢免疫器官内分化成前免疫应答的类型与过程。多功能干细胞在中枢免疫器官内分化成前T细胞细胞(胸腺胸腺)和前和前B细胞细胞(骨髓、发氏囊骨髓、发氏囊),再分别发育成,再分别发育成T细胞和细胞和B细胞,在抗原的刺激细胞,在抗原的刺激下,下,T、B细胞在外周免疫器官细胞在外周免疫器官(脾脏、淋巴结、肠淋巴样组织、腹腔脾脏、淋巴结、肠淋巴样组织、腹腔)产生淋
2、巴产生淋巴因子和抗体。因子和抗体。TD抗原抗原(thymus dependent antigen):胸腺胸腺依赖性抗原,如血细胞、依赖性抗原,如血细胞、血清成分、细菌。血清成分、细菌。TI抗原抗原(thymus independent antigen):非胸腺依赖性抗原,如非胸腺依赖性抗原,如细菌多糖、聚合鞭毛蛋细菌多糖、聚合鞭毛蛋白等,只引发白等,只引发IgM,不诱,不诱导记忆应答。导记忆应答。TH(help T cell):辅助辅助T细胞,刺激细胞,刺激B细胞产生抗细胞产生抗体。体。Tc(killer T cell):细胞:细胞毒毒T细胞,杀伤细胞,杀伤T细胞。细胞。TD(delayed
3、type hypersensitivity initiator):迟发型超敏迟发型超敏T细胞。引起细胞。引起炎症,清除感染有慢性炎症,清除感染有慢性或胞内感染的病原体。或胞内感染的病原体。APC(antigen presenting cell):抗原呈抗原呈递细胞。递细胞。动物获得性免疫系统的基本原理动物获得性免疫系统的基本原理CMI(cell mediated immunity):由活化的由活化的T细胞产生特异性杀伤或免疫炎症称为细胞免疫。细胞产生特异性杀伤或免疫炎症称为细胞免疫。16.1人体主要的红细胞血型系统人体主要的红细胞血型系统自自19001900年年landsteinerlands
4、teiner发现了发现了ABOABO血型系统后,迄今发现的血型系统后,迄今发现的400400多种红细胞血型抗原,按多种红细胞血型抗原,按19951995年国际输血会议的命名可年国际输血会议的命名可分为分为2323个血型系统,其中与临床关系最为密切的是个血型系统,其中与临床关系最为密切的是ABOABO和和RhRh血型系统。血型系统。输血和器官移植中重要的血型系统之一,输血和器官移植中重要的血型系统之一,是正常人血清中唯一存在常规是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体天然抗体”的血型系统。的血型系统。ABO血型抗原血型抗原(blood group antigen)组织组织血型抗原分泌性血型抗原分泌性
5、ABO抗原。抗原。ABO血型基因座有半乳糖转移酶基因,血型基因座有半乳糖转移酶基因,负责增添不同糖基到负责增添不同糖基到O抗原上。抗原上。A基因产基因产生的酶利用辅助因子生的酶利用辅助因子UDP-N-乙酰基半乳糖,乙酰基半乳糖,形成形成A抗原;抗原;B基因产生的酶利用辅助因子基因产生的酶利用辅助因子UDP-半乳糖,产生半乳糖,产生B抗原;抗原;O基因发生一基因发生一个小突变产生的酶无活性,个小突变产生的酶无活性,O抗原无变化抗原无变化(AB之间有之间有4个个AA的变化)。的变化)。AO、BO(A或或B显性显性),AB血型中血型中A和和B均显性,产生均显性,产生的酶都有活性。的酶都有活性。ABO
6、血型抗原基因及其编码分子。血型抗原基因及其编码分子。ABO血型抗原由血型抗原由3组彼此独立的基因编码。组彼此独立的基因编码。A/B/O复等位基因:复等位基因:9q34。H/h等位基因:等位基因:19q13.3。Se/se等位基因:等位基因:19q13.3。ABO血型系统血型系统红细胞膜上红细胞膜上ABHABH抗原的生物合成抗原的生物合成ABOABO血型系统定血型系统定位于位于9q349q34。其抗。其抗原合成受控于原合成受控于AA、BB、i i三个复等三个复等位基因。位基因。AA和和BB为共显性为共显性,i,i为为隐性基因隐性基因,由此构由此构成成6 6种基因型和种基因型和4 4种表现型。种表
7、现型。IAIA基因控制基因控制A A抗抗原合成原合成,B,B基因基因控制控制B B抗原生成。抗原生成。孟买血型(孟买血型(Bombay phenotypeBombay phenotype):):在印度孟买市发现一例特殊血型,该个体红细在印度孟买市发现一例特殊血型,该个体红细胞上和唾液中既无胞上和唾液中既无A A和和B B抗原,又无抗原,又无H H抗原,为抗原,为O O型,型,在血清中具有抗在血清中具有抗A A、抗、抗B B和抗和抗H H抗体。抗体。这种血型基因型为这种血型基因型为hhhh,不能产生不能产生H H物质,即使有物质,即使有IAIA和(或)和(或)IBIB基因也不能基因也不能形成形成
8、A A和(或)和(或)B B抗原,所抗原,所以称为以称为孟买血型孟买血型。ABOABO系统血型物质的合成途径系统血型物质的合成途径ABOABO血型既见于红细胞中血型既见于红细胞中,又广泛存在于人体的多种又广泛存在于人体的多种细胞和组织内。细胞和组织内。ABOABO血型与某些疾病有一血型与某些疾病有一定关联定关联,是指某些血型的人是指某些血型的人群中患某些疾病的概率比群中患某些疾病的概率比期望理论值要高。例如胃期望理论值要高。例如胃癌患者中癌患者中A A型较多型较多,十二指十二指肠溃疡患者中肠溃疡患者中O O型较多。目型较多。目前发现的前发现的ABOABO血型与疾病的血型与疾病的关联关联,尽管统
9、计学上有意义尽管统计学上有意义,但是无显著的临床意义。但是无显著的临床意义。RhRh血型系统血型系统RhRh血型的发现血型的发现19401940年,年,landsteinerlandsteiner和和wienerwiener在用在用恒河猴红细胞免疫家兔时发现,家兔恒河猴红细胞免疫家兔时发现,家兔抗恒河猴红细胞的抗血清可凝集抗恒河猴红细胞的抗血清可凝集85%85%的白种人的红细胞,因此将这些人红的白种人的红细胞,因此将这些人红细胞膜上的抗原称为细胞膜上的抗原称为RhRh抗原,把相应抗原,把相应抗体称为抗体称为RhRh抗体。抗体。RhRh基因及其编码抗原基因及其编码抗原Rh抗原基因(1p36.2p
10、34)RHDRHCED抗原d抗原(尚无发现)c抗原C抗原E抗原e抗原 与与ABOABO血型系统不同血型系统不同,RhRh抗原没有天然抗体。但抗原没有天然抗体。但RhRh阴性的人接受阴性的人接受RhRh阳性的阳性的血液后血液后,可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入RhRh阳性血液时阳性血液时,即可即可发生输入的红细胞被凝集现象。发生输入的红细胞被凝集现象。控制控制RhRh抗原的基因定位于抗原的基因定位于lp36.2-p34lp36.2-p34。研究表明。研究表明,RhRh基因座位由二个相基因座位由二个相关的结构基因关的结构基因RHDRHD和和RHCERHC
11、E组成。组成。RHDRHD和和RHCERHCE基因都有基因都有1010个外显子组成个外显子组成,长长度为度为75kb75kb。RhRh抗原强弱抗原强弱D E C c eD抗原的抗原性最强,为抗原的抗原性最强,为Rh血型系统的主要抗原。红细血型系统的主要抗原。红细胞表面有胞表面有D抗原的为抗原的为Rh阳性个体,红细胞表面无阳性个体,红细胞表面无D抗原的抗原的为为Rh阴性个体。阴性个体。Rh血型抗原遵循共显性遗传。血型抗原遵循共显性遗传。目前发现的目前发现的Rh抗体有抗抗体有抗D、抗、抗C、抗、抗c、抗、抗E和抗和抗e等等5种种血清中天然血清中天然Rh抗体极少,其中较为常见的为抗抗体极少,其中较为
12、常见的为抗E抗体。抗体。绝大多数绝大多数Rh抗体是免疫抗体,属于抗体是免疫抗体,属于IgG单体小分子,能单体小分子,能通过胎盘进入胎儿血液循环。通过胎盘进入胎儿血液循环。临床上临床上溶血性输血反应溶血性输血反应和和新生儿溶血症新生儿溶血症的原因是由于两个的原因是由于两个个体红细胞血型不相容或称不配合引起的。个体红细胞血型不相容或称不配合引起的。新生儿溶血症新生儿溶血症,因胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起,发因胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起,发生在胎儿或新生儿时期。生在胎儿或新生儿时期。ABOABO血型不相容所导致的新生儿溶血症约占血型不相容所导致的新生儿溶血症约占85%85%,RhRh血型系血型
13、系统约占统约占14.5%14.5%。90%90%以上的以上的ABOABO血型不相容溶血症发生在血型不相容溶血症发生在O O型血母亲所生的型血母亲所生的A A型血或型血或B B型血婴儿,型血婴儿,ABOABO新生儿溶血症较为多见,但不严重。新生儿溶血症较为多见,但不严重。O型血母亲通常在孕前已接触过类型血母亲通常在孕前已接触过类A型和型和B型血型物质的刺型血型物质的刺激,血清中产生了相应的激,血清中产生了相应的IgG型抗型抗A、抗、抗B抗体,孕期该抗体抗体,孕期该抗体经胎盘进入胎儿血循环引起溶血。经胎盘进入胎儿血循环引起溶血。分娩过程中胎母屏障的损伤,导致天然抗分娩过程中胎母屏障的损伤,导致天然
14、抗A或抗或抗B抗体进抗体进入胎儿血液引起溶血。大约入胎儿血液引起溶血。大约50%左右的左右的ABO溶血症发生于第溶血症发生于第一胎。一胎。血型不相容血型不相容 RhRh血型新生儿溶血症是由于胎儿血型新生儿溶血症是由于胎儿RhRh阳性阳性,母母亲为亲为RhRh阴性引起。阴性引起。两种新生儿溶血症比较:两种新生儿溶血症比较:16.2 组织相容性抗原系统组织相容性抗原系统主要组织相容性复合体(主要组织相容性复合体(MHC):是表达于脊椎动物有核细胞表面的一是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群,因其编码的蛋白质产物类高度多态、紧密连锁的基因群,因其编码的蛋白质产物主要组织主要组
15、织相容性抗原在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的相容性抗原在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的MHC称为称为H-2系统。系统。人类白细胞抗原系统人类白细胞抗原系统(human leukocyte antigen,HLA):即人的即人的MHC,是人类基因组中最复杂、多态性最高的遗传体系,其主要功能为参与自是人类基因组中最复杂、多态性最高的遗传体系,其主要功能为参与自我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。MHC I 是移植性抗原是移植性抗原(Transplantation antigen),是位于细胞膜上的,是位于细胞膜上的脂蛋白,
16、决定组织的接受或排斥。如鼠的脂蛋白,决定组织的接受或排斥。如鼠的H2、人的、人的HLA抗原抗原(白细胞抗白细胞抗原原)。MHC II存在于存在于B细胞、细胞、T细胞和巨噬细胞表面,是执行免疫功能和辅助细胞和巨噬细胞表面,是执行免疫功能和辅助性性T细胞所必需,如细胞所必需,如HLAD。MHCIII是血清补体蛋白是血清补体蛋白(complement proteins),是一种酶原,能与,是一种酶原,能与抗原抗原-抗体复合物作用被激活,使细胞膜裂解、杀灭病毒、促进吞噬细胞抗体复合物作用被激活,使细胞膜裂解、杀灭病毒、促进吞噬细胞吞噬作用、释放组胺等多种功能。吞噬作用、释放组胺等多种功能。C1-C9。
17、HLAHLA系统的结构与组成系统的结构与组成 HLAHLA系统位于人类系统位于人类第第6 6染色染色体体短臂(短臂(6p21.316p21.31),全),全长长3600kb3600kb,包含,包含128128个功个功能基因和能基因和9696个假基因,等个假基因,等位基因总数超过位基因总数超过500500多个。多个。HLAHLA复合体代表一组复合体代表一组密切密切连锁的基因群连锁的基因群,所有基因所有基因均为共显性。均为共显性。HLAHLA复合体复合体分为三个区域分为三个区域。图图24.31 MHC I和和II有一些相关的结构。有一些相关的结构。I型抗型抗原含有三个外部结构域原含有三个外部结构域
18、(1,2,3)的多肽单的多肽单链,三个结构域和微球蛋白链,三个结构域和微球蛋白2作用。作用。II型抗原型抗原有有、两条链,每条链有两个结构域两条链,每条链有两个结构域(1和和2,1和和 2),总体结构也类似。,总体结构也类似。HLAHLA系统的基因座位系统的基因座位(1997)(1997)HLA I类区域类区域 HLA类区域类区域 HLA类区域类区域HLA-A HLA-DRA C2HLA-B HLA-DRB1 HLA-DRB9 BfHLA-C HLA-DQA1HLA-DRA2 C4AHLA-E HLA-DQB1HLA-DQB3 C4BHLA-F HLA-DPA1HLA-DPA2 TNFHLA-
19、G HLA-DPB1HLA-DPB2 LTAHLA-H HLA-TAP1HLA-TAP2 LTB HLA-J HLA-DMB HLA-LMP2 HSPHLA-K HLA-DNA HLA-LMP7HLA-L HLA-DOB HLA-A HLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C经典基因经典基因 HLA-EHLA-E、HLA-GHLA-G、HLA-FHLA-F非经典基因非经典基因 I I类分子存在于几乎所有的类分子存在于几乎所有的有核细胞表面有核细胞表面。HLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQ和和HLA-DPHLA-DP;HLA-DOBHLA-DOB;HLA-DNAHLA-
20、DNA等基因等基因 IIII类分子主要存在于类分子主要存在于抗原呈递细胞抗原呈递细胞如如B B细胞和细胞和巨噬细胞,树突状细胞和活化巨噬细胞,树突状细胞和活化T T细胞也表达细胞也表达IIII类类分子。分子。I I类:类:IIII类:类:二类抗原的比较二类抗原的比较 I类类抗抗原原 II类类抗抗原原 遗遗传传控控制制 链链位位点点(HLA-A,-B,-C)特特异异性性,包包括括超超特特异异性性和和亚亚特特异异性性 链链位位点点(chr 15,2微微球球蛋蛋白白)链链位位点点 链链位位点点(HLA-DR,-DQ,-DP)分分布布 广广泛泛:T、B、M 细细胞胞、血血小小板板等等有有核核细细胞胞膜
21、膜上上 抗抗原原提提呈呈细细胞胞(B、M)和和活活化化的的母母细细胞胞样样的的T细细胞胞 结结构构 重重链链:链链(多多态态性性)轻轻链链:链链 重重链链:链链 轻轻链链:链链(多多态态性性)功功能能 对对细细胞胞免免疫疫起起调调节节作作用用 对对体体液液免免疫疫起起调调节节作作用用 检检测测 SD抗抗原原 DP为为LD抗抗原原 其其余余为为SD抗抗原原 III类基因位于类基因位于II类基因和类基因和I类基因之间类基因之间主要是与补体有关的主要是与补体有关的C4A、C4B、Bf、C2等基因以及等基因以及21-羟化酶(羟化酶(CYP21)基因、)基因、肿 瘤 坏 死 因 子(肿 瘤 坏 死 因
22、子(t u m o r necrosis factor,TNF)基)基因、热休克蛋白(因、热休克蛋白(heat shock protein,HSP70)基因和转录物基因基因和转录物基因B144、BAT1-T9、G1、G4、G6、G7、G8等。等。HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现今已发现7070多种疾病与多种疾病与HLAHLA基因多态性相关联,其中基因多态性相关联,其中大多数的自身免疫性疾病与大多数的自身免疫性疾病与HLAIIHLAII类基因关联。类基因关联。1 1)携带携带HLA-DR4HLA-DR4
23、的人罹患类风湿关节炎的风险比正的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高常人高6 6倍;倍;2 2)I I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)携带型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)携带HLA-DR3HLA-DR3和和-DR4-DR4基因的白人发病率是正常人的基因的白人发病率是正常人的2020倍。倍。HLA与疾病的关联与疾病的关联 疾病疾病 HLA抗原抗原 相对风险比相对风险比强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 Reiter病病 B27 37.0急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.4亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎 B35 13.7寻常牛皮癣寻常牛皮癣 Cw6 13.3疱疹样皮炎疱疹样皮炎 DR3
24、15.4乳糜尿乳糜尿 DR3 10.8特发性膜性肾病特发性膜性肾病 DR3 12.0肺出血伴肾小球肾炎肺出血伴肾小球肾炎 DB2 15.9天疱疮天疱疮(犹太人犹太人)DR4 14.4胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(白人白人)DR3 3.3 DR4 6.4 DR2 0.2胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(中国人中国人)DR3 3.50 DR9 9.26 DR2 0.18类风湿性关节炎类风湿性关节炎 DR4 9HLAHLA配型与器官移植配型与器官移植 人体遗传差异并非都对导致组织不相容性有同等重要的人体遗传差异并非都对导致组织不相容性有同等重要的作用作用,最有意义的是最有意义的是ABOA
25、BO血型抗原和血型抗原和HLAHLA抗原。主要组织相抗原。主要组织相容性抗原不合是引起排斥反应的主要抗原。容性抗原不合是引起排斥反应的主要抗原。通过通过组织配型组织配型(tissue matching),可以尽可能降低供者可以尽可能降低供者与受者间组织不相容性。组织配型的原则是使供者与受者与受者间组织不相容性。组织配型的原则是使供者与受者的的ABO血型抗原和血型抗原和HLA抗原相同,或者供者没有受者所抗原相同,或者供者没有受者所缺的抗原,此时受者的免疫系统并无缺的抗原,此时受者的免疫系统并无“非己非己”抗原所识别,抗原所识别,构成了组织相容性移植物即可存活。构成了组织相容性移植物即可存活。HL
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