生物化学考研课件-第3章.ppt
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1、第十三章第十三章糖酵解的其他途径糖酵解的其他途径 Glycogen degradation and synthesis 糖原代谢与分解糖原代谢与分解 Gluconeogenesis 糖异生糖异生 The pentose Phosphate pathway 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 (一)(一)糖原的分解和生物合成糖原的分解和生物合成 一、一、糖原的分解糖原的分解二、二、糖原的生物合成糖原的生物合成三、三、糖原代谢的调控糖原代谢的调控-糖原是糖原是动物和细菌动物和细菌内糖的贮存形式内糖的贮存形式 以颗粒状存在于胞质中以颗粒状存在于胞质中 含有合成、降解酶和调节蛋白含有合成、降解酶和调节蛋白-糖原
2、贮备的糖原贮备的生物学意义生物学意义:可迅速动用以供急需:可迅速动用以供急需 (尤其是大脑和红细胞等尤其是大脑和红细胞等)-主要贮存器官:肝脏和肌肉主要贮存器官:肝脏和肌肉 肝糖原肝糖原:血糖的主要来源血糖的主要来源 肌糖原肌糖原:肌肉剧烈收缩时供能肌肉剧烈收缩时供能Glycogen Functions 肝细胞中的糖原颗粒肝细胞中的糖原颗粒脂肪粒线粒体糖原颗粒:可占质量的10%(包含合成酶和分解酶)糖原糖原(glycogen),又称动物淀粉,支链,分子量,又称动物淀粉,支链,分子量数百万以上。主要由葡萄糖以数百万以上。主要由葡萄糖以(1,4)糖苷键相)糖苷键相连(连(93%),以少量,以少量(
3、1,6)糖苷键()糖苷键(7%)形成分)形成分支。有肝糖原和肌糖原。支。有肝糖原和肌糖原。一、糖原的酶促磷酸解一、糖原的酶促磷酸解 糖原的结构及其连接方式糖原的结构及其连接方式 磷酸化酶磷酸化酶a a(催化(催化1.4-1.4-糖苷键断裂糖苷键断裂)三种酶协同作用:三种酶协同作用:转移酶转移酶(催化寡聚葡萄糖片段转移)(催化寡聚葡萄糖片段转移)脱支酶脱支酶(催化(催化1.6-1.6-糖苷键水解断裂糖苷键水解断裂)-1 1,4-4-糖苷键糖苷键-1 1,6 6糖苷键糖苷键非还原性末端非还原性末端糖原是由葡萄糖连接而成的高分子聚合物糖原是由葡萄糖连接而成的高分子聚合物w 主要由(14)糖苷键连接w
4、 在分支点处由(16)糖苷键连接糖原糖链与分支比图示长得多葡萄糖主要以糖原的形式贮存于肝脏和肌肉细胞中 肝脏肝脏 调节血糖浓度的缓冲区 肌肉肌肉 将葡萄糖作为供能物质贮存起来 剧烈运动时由无氧呼吸提供能量糖原的降解 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 将糖原水解成葡萄糖 生成1-磷酸-葡萄糖 分支点的转移分支点的转移 使结构复杂的淀粉脱支 葡萄糖转移酶-1,6-糖苷酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 催化催化 (14)糖苷键的磷酸解,生成糖苷键的磷酸解,生成1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖糖原糖原(n个残基个残基)+Pi 糖原糖原(n1个残基个残基)+1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖这种磷酸解可与水解进行比较这种磷酸解可与
5、水解进行比较:水解水解:R-O-R+HOH R-OH+R-OH 磷酸解磷酸解:R-O-R+HO-PO32-R-OH+R-O-PO32-糖原的降解糖原的降解:磷酸化酶磷酸化酶表面的糖原贮存域糖原贮存域与糖原残基结合。糖原磷酸化酶只催化(14)糖苷键的磷酸解。由于贮存域与活性域之间的距离已确定,在(16)分支点处,磷酸化酶只能催化断裂4个长度的糖苷键。这种现象被称为“分支点限制分支点限制”。12 糖原磷酸化酶的结构糖原磷酸化酶的结构单体单体(842 AA)二聚物二聚物别构剂别构剂结合点结合点糖原颗粒糖原颗粒结合位点结合位点催化催化部位部位PLP-离子化离子化的的1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖不能被转运
6、至胞外不能被转运至胞外-葡萄糖葡萄糖的磷酸化的磷酸化:进入进入糖酵解的过程不需要消耗糖酵解的过程不需要消耗ATP=糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶从从非还原非还原性末端性末端转移葡萄糖残基转移葡萄糖残基 1.糖原分解糖原分解-该过程可重复进该过程可重复进行至离某个分支行至离某个分支点相隔点相隔4 4 GlcGlc.-支链淀粉亦可支链淀粉亦可在在淀粉磷酸化酶淀粉磷酸化酶的作用下以类似的作用下以类似的方式降解的方式降解脱支酶脱支酶 有2个互相独立的活性域,包括一条多肽链中不同部位的残基:w 糖原脱支酶中的糖基转移酶从4-残基分支点处转移3个葡萄糖残基至其他分支末端,从而使受限分支逐渐减少,转变成易于分解的
7、葡萄糖残基。w 随后,脱脂酶的 (16)糖苷酶糖苷酶部分催化(16)糖苷键糖苷键的水解,产生游离的葡萄糖。这是糖原分解为葡萄糖的次级反应。葡萄糖降解的主要产物是由磷酸解产生的1-磷酸-葡萄糖15 糖糖原脱分支原脱分支G1Pphospho-glucomutaseactivity 1=糖基糖基转移酶转移酶activity 2=(16)糖苷糖苷酶酶G6P-糖原降解的产物糖原降解的产物 =85%1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖+15%游离的葡萄糖游离的葡萄糖-脱支酶脱支酶=双功能酶双功能酶磷酸葡糖磷酸葡糖变位酶变位酶脱脱支支酶酶-G6PG6P去路去路肝、肾细胞中水解成肝、肾细胞中水解成GlcGlc脑、肌细胞
8、中直接进入酵解脑、肌细胞中直接进入酵解-糖原颗粒不会被完全分解,糖原颗粒不会被完全分解,一般是一般是分支减少分支减少/分子变小分子变小磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶催化可逆反应:1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 活性域丝氨酸羟基丝氨酸羟基放出或接收磷酸基团;磷酸氢盐不被释放;磷酸甘油酸变位酶磷酸甘油酸变位酶拥有相似途径,但用于转运磷酸基团的是组氨酸。glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate HOOHHOHHOHCH2OHHOPO32HHOOHHOHHOHCH2OPO32HOHHHOOHHOHHOHCH2OPO32HOPO32HEnz
9、yme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OPO32Enzyme-Ser-OH 1-磷酸-葡萄糖6-磷酸-葡萄糖 磷酸葡糖变位酶作用机制磷酸葡糖变位酶作用机制-该酶需以活性位点的该酶需以活性位点的Ser 残基已被磷酸化残基已被磷酸化的形式的形式 参与反应参与反应-先由酶将其磷酰基转移先由酶将其磷酰基转移 给给G1P而生成而生成G-1,6-BP-再由再由G-1,6-BP将其将其C1位位 磷酰基转移给酶并释出磷酰基转移给酶并释出 G6P磷酸葡萄糖变位酶1-磷酸-葡萄糖1,6-二磷酸-葡萄糖6-磷酸-葡萄糖6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖可进入糖酵解(主要是在肝脏)或脱磷酸后被释放至血液中。肝脏中的
10、6-磷酸磷酸-葡萄糖酶葡萄糖酶催化以下维持血糖浓度所必需的反应:6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖 +H2O 葡萄糖葡萄糖+磷酸基团磷酸基团其他组织几乎不含这种酶。Glycogen Glucose Hexokinase or Glucokinase Glucose-6-Pase Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose+Pi Glycolysis Pathway Pyruvate Glucose metabolism in liver.糖原 葡萄糖己糖激酶或葡萄糖激酶6-磷酸-葡萄糖葡萄糖+磷酸基团1-磷酸-葡萄糖糖酵解途径 丙酮酸 肝脏的葡萄糖代谢6-磷酸-葡萄糖19 肝糖元降
11、解可以补充血糖肝糖元降解可以补充血糖G6PG6P酶酶仅存在于肝脏和肾脏,为内质网仅存在于肝脏和肾脏,为内质网膜上的整合蛋白膜上的整合蛋白(可能有九个跨膜螺旋可能有九个跨膜螺旋区段区段),活性点位于腔内侧活性点位于腔内侧。T1/G6PT1/G6P酶酶的任一遗传缺失的任一遗传缺失均将导致糖原代谢紊乱并均将导致糖原代谢紊乱并最终引发最终引发IaIa型糖原贮积病型糖原贮积病质膜 毛细血管血糖浓度升高细胞质6-磷酸-葡萄糖内质网内腔20-胞内高浓度的磷酸基团证明糖原分胞内高浓度的磷酸基团证明糖原分解的促进或抑制是在细胞体内进行解的促进或抑制是在细胞体内进行的的-需要另一种途径去激活葡萄糖使之需要另一种途
12、径去激活葡萄糖使之转换成为糖原转换成为糖原2.糖原合成糖原合成Luis Leloir1906-1987 1970 NP in Chem.UDP-葡萄糖葡萄糖 更有利于分离更有利于分离GlcGlc激活激活方式不同:方式不同:-降解降解时磷酸解成时磷酸解成1-1-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖-合成合成时核苷酰化成时核苷酰化成UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖 6-磷酸-葡萄糖葡萄糖磷酸变位酶 1-磷酸-葡萄糖 UDP-葡萄糖UDP-葡萄糖焦磷酸化酶糖原(n个残基)糖原合酶糖原(n+1个残基)糖原的生物合成糖原的生物合成1.1.UDP-UDP-葡萄糖焦磷酸化酶葡萄糖焦磷酸化酶 (UDP-glucose pyto
13、phosphorylase)催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸,为各种聚糖形催化单糖基活化形成糖核苷二磷酸,为各种聚糖形成时,提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需成时,提供糖基和能量。动物细胞中糖元合成时需UDPGUDPG;植;植物细胞中蔗糖合成时需物细胞中蔗糖合成时需UDPGUDPG,淀粉合成时需,淀粉合成时需ADPGADPG,纤维素合,纤维素合成时需成时需GDPGGDPG和和UDPGUDPG。2.糖原合酶糖原合酶(glycogen synthase)催化催化-1 1,4-4-糖苷键合成糖苷键合成3.3.糖原分支酶糖原分支酶(glycogen branching enzyme)催化催化-1 1
14、,6-6-糖苷键合成糖苷键合成葡萄糖被连接到糖原的过程中,底物为UDP-葡萄糖,产物为UDP;核苷二磷酸糖还是合成包括低聚糖的寡糖链等其他结构复杂的糖类的前体物质 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖(UDP-葡萄糖)是糖原合成的直接前体物质UDP-葡萄糖 尿苷D-葡萄糖基团23-核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖在寡糖和多糖在寡糖和多糖 的生物合成中作为的生物合成中作为糖基供体糖基供体-动物利用动物利用UDP-葡萄糖葡萄糖 合成糖原合成糖原 -植物利用植物利用ADP-葡萄糖葡萄糖合成合成 淀粉,细菌利用淀粉,细菌利用ADP-葡萄糖葡萄糖 合成糖原合成糖原=磷酸糖的磷酸糖的O 进攻进攻NTP的亲核的亲核 P 并取代
15、并取代 PPi,其水解使反应向其水解使反应向 不可逆方向进行不可逆方向进行 核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖/糖核苷酸的形成糖核苷酸的形成核苷二磷酸糖核苷二磷酸糖焦磷酸化酶焦磷酸化酶(无机无机)焦磷酸酶焦磷酸酶Go=-2027 kJ/molGo 0 kJ/mol糖原合酶糖原合酶将UDP-葡萄糖的糖基加到糖原链末端残基C4上的羟基上,此过程生成一个 (1 4)糖苷键:糖原糖原(n个残基个残基)+UDP-葡萄糖葡萄糖 糖原糖原(n+1个残基)个残基)+UDP分支酶将糖原链末端的一部分结构转移至糖原葡萄糖残基C6上的羟基上,合成a(1,6)糖苷键而产生一条支链25 糖原合成糖原合成=糖原合酶使糖原链伸长糖原
16、合酶使糖原链伸长 将将UDP-葡萄糖的糖基加到糖葡萄糖的糖基加到糖原引物的非还原性末端,生成原引物的非还原性末端,生成一个新的一个新的 (14)糖苷键糖苷键Go=-13.4 kJ/mol糖原合酶糖原合酶不能从头开始而将两个游离的不能从头开始而将两个游离的UDP-葡萄糖直接连接起来葡萄糖直接连接起来糖原合酶新的非还原性末端被伸长的具有n+1个残基的糖原具有n个残基的糖原的非还原性末端(n4)UDP-葡萄糖 糖原合成酶将UDP-葡萄糖的糖基加在糖原引物的非还原端葡萄糖的C4羟基上。引物引物至少要有4 4个糖个糖基基,由糖原生成(起始)蛋白和糖原起始合成酶和糖原起始合成酶合成,将UDP-葡萄糖加在引
17、发蛋白的酪氨酸酪氨酸羟基上。糖原合酶糖原合酶UDP+(葡萄糖)(葡萄糖)n+1UDPG+引物引物27 Muscle Glycogenin(糖原生成蛋白或起始蛋白)(糖原生成蛋白或起始蛋白)(二聚物二聚物)酪氨酸酪氨酸194Tyr 天冬氨酸天冬氨酸162 Asp引发糖原合成;糖原生成蛋白是催化葡萄糖分子与自身酪氨酸残基结合的酶;是二聚物 28 由由糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白蛋白开始的糖原颗粒形成开始的糖原颗粒形成=引发蛋白引发蛋白+葡糖基转移酶葡糖基转移酶葡糖基转移活性葡糖基转移活性合成酶与糖合成酶与糖原合酶结合原合酶结合糖原合酶活性糖原合酶活性合酶与分合酶与分支酶活性支酶活性Glycog
18、en core葡糖基延长活性葡糖基延长活性在葡糖基转移酶活性作用下,在葡糖基转移酶活性作用下,TyrTyr194194-OH-OH亲核攻击亲核攻击UDP-GlcUDP-Glc的的C C1 1而生成糖基化的而生成糖基化的Tyr Tyr(非还原末端非还原末端)非还原末端非还原末端GlcGlc的的C C4 4-OH-OH对另对另一一UDP-GlcUDP-Glc亲核攻击以形成亲核攻击以形成(1414)糖苷键糖苷键达到达到8 8个残基后由糖原合酶个残基后由糖原合酶继续延长及分支继续延长及分支 糖原生成糖原生成(起始起始)蛋白反应机制蛋白反应机制-糖原分支的合成糖原分支的合成糖原分支酶糖原分支酶糖原分支酶
19、糖原分支酶从一段至少有从一段至少有11 Glc残基的分支上转残基的分支上转移移67个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的的C6上以形成新的分支上以形成新的分支断裂断裂(14)键键形成形成(16)键键 糖原分支的生物学意义糖原分支的生物学意义 -增加糖原的可溶性增加糖原的可溶性 -增加非还原端数量增加非还原端数量31ADP-Glc焦磷酸化酶焦磷酸化酶 淀粉的合成淀粉的合成淀粉合酶淀粉合酶32小结:糖原代谢小结:糖原代谢 糖原以糖原以颗粒颗粒形式储存于肌肉和肝脏,颗粒中还含有形式储存于肌肉和肝脏,颗粒中还含有 糖原代谢及调糖原代谢及调节的各种酶节的各种酶 糖
20、原磷酸化酶糖原磷酸化酶催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂 (14)键而生键而生成成G1P,去分支酶去分支酶将分支转移到主链并以游离将分支转移到主链并以游离Glc形式释出形式释出(16)分分支点残基支点残基 磷酸葡糖变位酶磷酸葡糖变位酶催化催化G1P和和G6P相互转化,后者在相互转化,后者在 肌细胞肌细胞中可中可直接进入酵解,或在直接进入酵解,或在肝脏肝脏中被内质网的中被内质网的 G6P酶水解成酶水解成Glc后释出后释出以补充血糖以补充血糖 在在糖原合酶糖原合酶催化下,催化下,UDP-Glc将糖基转移到糖原链非将糖基转移到糖原链非 还原端上,还原端上,分支酶分支酶则
21、可在分支点处形成则可在分支点处形成(16)连接连接 新糖原合成起始于新糖原合成起始于UDP-Glc的葡糖基与的葡糖基与糖原生成起始蛋白糖原生成起始蛋白的的Tyr残残基间糖苷键的自我催化形成,随后连续添加基间糖苷键的自我催化形成,随后连续添加7 Glc残基形成引物,后残基形成引物,后者再由糖原合酶催化延长者再由糖原合酶催化延长333.糖原降解与合成的协同调节糖原降解与合成的协同调节(eg.Hexokinase IV)转录 与调节酶联合 (如己糖激酶)分离 翻转 核苷酸 转化 酶酶 翻转 别构调节 共价修饰氨基酸 糖原的合成和分解通过对糖原的合成和分解通过对糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶和和糖糖原合酶原
22、合酶的调节机制进行调控的调节机制进行调控 别构调控别构调控 共价修饰共价修饰 1.1.糖原磷酸化酶:糖原磷酸化酶:AMPAMP(激活)(激活);ATPATP、6-P-G6-P-G、GlcGlc 2.2.糖原合成酶:糖原合成酶:6-P-G6-P-G、GlcGlc 骨骼肌磷酸化酶骨骼肌磷酸化酶受受AMP、ATP和和6-磷酸磷酸-葡萄糖别构调节的影葡萄糖别构调节的影响;响;肝脏中磷酸化酶的同工酶对这些别构调节的敏感度降低w AMP(ATP含量减少时明显存在)激活激活磷酸化酶而生成活化的R-构型w ATP 和 6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖w均具有与AMP的结合位点重叠的结构域,抑制抑制磷酸化酶而生成钝化
23、的T-构型w 当ATP和6-磷酸-葡萄糖足量时,这种糖原分解会受到抑制 别构调节别构调节 36糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a 对对Glc敏感:敏感:结合在其别构部位的结合在其别构部位的Glc可可诱发构象变化,使被磷酸化的诱发构象变化,使被磷酸化的Ser残基残基暴露于暴露于磷酸化酶磷酸化酶 a 磷酸酶磷酸酶的作用下,后者可将高活性的磷酸化酶的作用下,后者可将高活性的磷酸化酶 a 转变成转变成低活性的磷酸化酶低活性的磷酸化酶 b 以适应高血糖以适应高血糖 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的别构调节别构调节 血糖血糖升高升高R-构型构型(Arg569)T-构型构型(Asp238)在别构调节中,糖原合酶糖原合
24、酶被6-磷酸磷酸-葡萄糖葡萄糖激活,磷酸化酶磷酸化酶则被抑制因此,当血糖浓度升高血糖浓度升高导致细胞内6-磷酸-葡萄糖的含量上升时,糖原合酶活性增强在糖酵解的反应物(6-磷酸-葡萄糖)和产物(ATP)充足的情况下,以糖原形式贮存葡萄糖的途径在细胞内发挥作用 磷酸化酶和糖原合酶的活性磷酸化酶和糖原合酶的活性是受磷酸化或去磷酸化的是受磷酸化或去磷酸化的共价修饰共价修饰的调节。的调节。两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似两种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似,但其效果相反。,但其效果相反。糖原合成酶糖原合成酶 a(a(有活性有活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 b b (无活性无活性)OHOHOHOHATPATP
25、ADPADPH H2 2O OPiPi糖原合成酶糖原合成酶 b(b(无活性无活性)糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a a (有活性有活性)P PP P39 糖原磷酸化酶的糖原磷酸化酶的共价修饰共价修饰 胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素-在高活性的在高活性的磷酸化酶磷酸化酶 a中,各亚中,各亚基的特定基的特定Ser14残基均被磷酸化残基均被磷酸化-被被磷酸化酶磷酸化酶 a磷酸酶磷酸酶去磷酸化后去磷酸化后即转变为低活性的即转变为低活性的磷酸化酶磷酸化酶 b(失失活活);后者可经由;后者可经由磷酸化酶磷酸化酶 b激酶激酶的磷酸化作用而被重新激活的磷酸化作用而被重新激活-糖原合酶糖原合酶的共价修饰与之相
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