疫苗行业新一代创新技术研究进展及国产品种发展趋势分析课件.pptx

1、摘摘要要 新新冠冠疫疫苗苗研研发发是是国国内内疫疫苗苗技技术术跃跃升升到到国国际际一一流流水水平平、实实现现弯弯道道追追赶赶的的空空前前良机良机在新冠疫苗的全球研发竞赛中，新型疫苗技术大放异彩。在新冠疫苗极速审批和多方合作的研发模式下，国内疫苗企业迎来快速实现技术升级的空 前良机。新冠研发中三代的病毒载体技术被广泛使用，DNA疫苗有望通过新冠疫苗品种完成首次验证，RNA疫苗技术已经见到顺利获批的曙光。二代疫苗的佐剂技术和抗原结构设计技术也多点开花。尤其是在三代疫苗技术上国内企业已经与国际前沿接轨，这种平台型技术帮助国内企业跨越 和国际巨头在二代技术上的鸿沟，实现弯道追赶。国国际疫苗际疫苗巨巨头

2、头已已应应用用创创新新技术技术布布局局下下一一代代大大品品种种，新新技技术术大大有有可可为为国际疫苗巨头在上一代大品种之后已经将目光投向新型技术的开发和下一代大品种。技术方面以病毒载体疫苗技术和mRNA疫苗技术为代表的三 代疫苗和新型佐剂、抗原结构设计等技术加持的二代疫苗成为创新主力。基于创新型技术，下一代大品种趋势已酝酿成熟。除了多联多价品种外，从有到优的结核杆菌疫苗、尚未攻克的RSV疫苗、延展到治疗属性的乙肝疫苗和肿瘤疫苗等都成为热门研发方向。国国产大品产大品种种放放量量成成燎燎原原之之势，势，自自主主创创新新周周期期崭崭露露星星星星之之火火，疫疫苗苗行行业业开开启启十十年年成成长长长长周

3、周期期国内疫苗企业不同于国际企业，在疫苗品种的进程上仍处于仿创品种追赶阶段，当前当前正正处处于于国国产产大大品品种种开开始始放放量量的的新新阶阶段段之之初初，仿仿创创PCV13、HPV疫疫苗苗等等已已现现燎燎原原之之势势；而而在在国国际际前前沿沿品品种种研研发发上上国国内内企企业业也也初初见见成成效效，新新型型技技术术平平台台多多点点开开花花，点点燃燃自自主主创创新新的的星星星星之之火火。疫苗行业已经历2010年前一类疫苗供应阶段、2011-2020年二类品种管线拓宽产品大幅丰富两个阶段，当下国产大品种放量阶段刚刚开启，有望支撑未来5年业绩增长。新冠研发带动的三代三代疫疫苗苗技技术术是国内企业

4、自主创新的基础，而自创国际大品种将是未来10年国内疫苗市场的强劲推动力，因此以以新新冠疫冠疫 苗苗研发为研发为契契机机，我我国国疫疫苗苗产业产业将将开开启启自自主主创创新新大大周周期。期。建建议关注议关注：在新冠研发中布局三代平台型技术的创新型企业研发潜力可期，建议关注沃森沃森生生物物、康康泰泰生生物物、华华兰兰生生物物、康康希希诺诺生生物物；在二代技术和 品种上，部分企业纵向开拓，研发管线囊括多个重磅品种，业绩有望快速增长，建议关注智飞智飞生生物物、万万泰泰生生物物。风风险提示险提示：新新冠冠疫疫苗苗研研发发失败失败，新新技技术术应应用用进进展展低低于于预预期期、新新品品种种研研发发进进展展

5、低低于于预预期期、行行业业黑黑天天鹅鹅事事件件、政政策策变变化化风风险险、企企业业经经营营管管理理风风险险1目目录录21、新冠新冠疫苗疫苗研研发中发中新新一代一代技技术大术大放放异彩异彩 42、新一新一代技代技术术支撑支撑新新品种品种，下一下一个个“PCV13”指指日日可待可待 1.1新冠新冠研发研发中中国内国内与与国外国外的的三代三代疫疫苗创苗创新新技术技术41.2新冠新冠研发研发中中国内国内与与国外国外的的二代二代疫疫苗创苗创新新技术技术231.3新冠新冠研发研发是是国内国内疫疫苗技苗技术术弯道弯道追追赶的赶的良良机机312.1下一下一个个“PCV 13”的的重要意义重要意义34342.2

6、从国从国际前际前沿沿企业企业管管线看线看创创新品新品种种趋势趋势394、相关相关标的标的5、风险风险提示提示3、国产国产大品大品种种放量放量成成燎原燎原之之势，势，自自主创主创新新周期周期崭崭露星露星星星之火之火 515659海外疫情持海外疫情持续恶续恶化化，亟，亟需需有效有效的的疫苗疫苗：截至2020年11月12日，海外新冠肺炎确 诊累计约5180万人，累计死亡病例已经达到127万人，全球疫情将长期处于失 控状态，疫苗作为预防型手段，阻断疫情传播扩散的根本措施，其重要性凸显。图：全球新冠疫苗临床阶段研发进度全球企全球企业业共赴新冠研共赴新冠研发发，三代技术成为三代技术成为亮点，亮点，mRNA

7、疫疫苗向成功获苗向成功获批批大步迈大步迈进进：目前已申报临床的疫苗品种达202种，并有10个品种进入临床3期，其中包括核 酸疫苗、病毒载体疫苗三代疫苗技术的应用成为亮点。最早公布3期临床初步数 据的BioNTech/辉瑞mRNA疫苗品种已经取得接种后7天超过90%保护率的成果，mRNA技术在三代疫苗品种竞赛中一马当先，同时也向技术平台成功验证迈出 一大步。图：疫苗研发进度统计全球全球疫苗疫苗企企业加业加速速推进推进新新冠疫冠疫苗苗研发研发，三代三代技技术成术成为为亮点亮点，mRNA疫苗疫苗向向成功成功获获批大批大步步迈迈进进研发机构研发机构疫苗类型疫苗类型临床前临床前临床试验临床试验期期/期期

8、期期期期科兴生物灭活疫苗武汉生物所/国药集团灭活疫苗北京生物所/国药集团灭活疫苗牛津大学/阿斯利康非复制型病毒载体疫苗Moderna/NIAIDmRNA疫苗康希诺/军研所非复制型病毒载体疫苗BioNTech/复星医药/辉瑞mRNA疫苗Gamaleya Research Institute非复制型病毒载体疫苗Novavax蛋白亚单位疫苗Janssen Pharmaceutical Companies非复制型病毒载体疫苗智飞生物/中科院微生物所蛋白亚单位疫苗CurevacmRNA疫苗民海生物灭活疫苗CadilaDNA疫苗中国医学科学院医学生物学研究所灭活疫苗哈萨克斯坦生物安全问题研究所灭活疫苗Bh

9、arat Biotech全病毒灭活疫苗SymvivoDNA疫苗Inovio/国际疫苗研究所DNA疫苗赛诺菲巴斯德所/GSK蛋白亚单位疫苗以色列生物研究所/Weizmann Inst.of Science复制型病毒载体SpyBiotech/Serum Institute of IndiaVLPArcturus/Duke-NUSRNA大阪大学/AnGes/Takara BioDNA疫苗+佐剂Kentucky Bioprocessing重组蛋白亚单位疫苗Arcturus/Duke-NUSmRNA疫苗ImmunityBio,Inc.&NantKwest Inc.非复制型病毒载体疫苗ReiThera/L

10、EUKOCARE/Univercells非复制型病毒载体疫苗康希诺生物/军科院非复制型病毒载体疫苗Vaxart非复制型病毒载体疫苗Ludwig-Maximilians-University of Munich非复制型病毒载体疫苗帝国理工学院saRNA疫苗GenexineDNA疫苗三叶草生物制药公司/GSK/Dynavax蛋白亚单位疫苗Vaxine/Medytox蛋白亚单位疫苗Medigen Vaccine Biologics Corporation/NIAID/Dyna 蛋白亚单位疫苗Instituto Finlay de Vacunas,Cuba蛋白亚单位疫苗Instituto Finlay

11、 de Vacunas,Cuba蛋白亚单位疫苗FBRI SRC VB VECTOR,Rospotrebnadzor,Koltsovo 蛋白亚单位疫苗华西医院蛋白亚单位疫苗University Hospital Tuebingen蛋白亚单位疫苗COVAXX/United Biomedical Inc.Asia蛋白亚单位疫苗MSD/IAVI复制型病毒载体巴斯德所Pasteur/Themis/Univ.of Pittsburg CVR/MS 复制型病毒载体昆士兰大学/CSL/Seqirus蛋白亚单位疫苗军科院/沃森生物/苏州艾博mRNA疫苗ReiThera/LEUKOCARE/Univercells

12、非复制型腺病毒载体疫苗北京万泰/厦门大学复制型病毒载体Medicago Inc植物源性VLP3疫苗技术不断发展，向三代疫苗迈疫苗技术不断发展，向三代疫苗迈进进技术平台技术平台特点特点优势优势劣势劣势平台定平台定位位研发速研发速 度度产业化能产业化能 力力上市产上市产 品验证品验证灭活疫苗中等较高是工艺成熟、制 备简便免疫原性弱，需多 次免疫一代疫苗减毒疫苗慢较高是免疫力持久，工艺成熟储运要求高，安全 性差，有毒性逆转 风险重组蛋白亚单位疫 苗较快高是安全性好，稳 定性好持久性和免疫力较 弱，通常需要佐剂 配合使用二代疫苗类病毒颗粒疫苗较快高是可诱导体液免 疫和细胞免疫对生物发酵技术和 质粒提纯

13、技术要求 高非复制性病毒载体 疫苗中等高否可有效诱导体 液免疫和细胞 免疫对病毒载体的纯度 和活性要求高，机 体易对宿主病毒产 生免疫反应三代疫苗复制性病毒载体疫 苗中等高是核酸 疫苗DNA疫苗快高否研发速度快、免疫原性好。细胞内传递效果差；DNA疫苗存在染色 体整合治癌风险，mRNA稳定性差RNA疫苗快高否完整病原体蛋白质/多糖RNA和DNA疫苗的预防疫苗的预防属性属性：疫苗通过让健康人的免疫系统提前识别病原体以形成记忆，从而在真正感染时迅速形成高水平免疫应答以实现预防效果。疫苗向三代疫苗向三代疫苗疫苗迈迈进进：疫苗的升级是抗原从完抗原从完整到整到精精准，准，平平台从台从专专用到用到通通用，

14、用，免免疫应疫应答答从单从单一一到全到全面面的过的过程程。一代苗是使用完整的病原体作为疫苗，包括 减毒疫苗和灭活疫苗。二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。三代疫苗则是将抗原 简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。当前疫苗技术升级正处于二代疫苗向三代疫苗迈进二代疫苗向三代疫苗迈进的节点，新冠疫苗的研发 加速了三代疫苗技术的应用与成熟。三类疫苗平台各有特点，三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，未来应用前景良好。图：三代次疫苗技术平台及特点图：疫苗技术和关系技术升级一代苗二代苗三代苗构成顺

15、序适用性细胞免疫4灭活疫苗、减毒疫苗亚单位疫苗mRNA疫苗DNA疫苗 病毒载体疫苗三代疫苗更符合理想疫苗的标三代疫苗更符合理想疫苗的标准准冠状病毒通过S蛋白结合ACE2进入细胞后，在人体细胞中进行复制和释放，从 人体防御机制上看，病毒会被抗原呈递细胞摄入，展现给辅助性T细胞，以激活B细胞产生抗体、细胞毒性T细胞识别并摧毁病毒的感染细胞。体体液免液免疫疫和细和细胞胞免疫免疫对对疫苗疫苗均均很重很重要要。从免疫效果上看，新冠疫苗的理想目标，是能够激发高水平的特异性抗体免疫反应，产生足够的抗体在病毒尚未感染细 胞之前就将它们消灭。这种免疫状态能够让接种者对病毒达到完全免疫，不会 表现出疾病症状，而且

16、病毒在体内也无法存活和传播。另一 种“有 效”方式则 是疫苗激发的免疫反应虽然不足以完全防止病毒感染细胞，但是在病毒感染细 胞之后能够迅速将它们消灭，大幅度减轻接种人群的疾病症状。这时疫苗激发 的抗体免疫反应可能不是很高，但是抗体免疫反应与T细胞免疫反应的结合，能 够迅速杀死受到感染的细胞和细胞内的病毒。从疫苗开发从疫苗开发角度角度看看，结，结合合体液体液免免疫和疫和细细胞免胞免疫疫，理，理想想的新的新冠冠疫苗疫苗应应具备具备以以下几下几 个特性：个特性：1）可激发广泛的免疫应答：体液免疫（包含粘膜免疫）、细胞免疫2）可刺激B细胞产生强中和抗体，非中和抗体产生少3）可激活以TH1为主的CD4+

17、T细胞（辅助T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细 胞）三代疫苗的三代疫苗的优势优势在在于其于其优优异的异的免免疫原疫原性性，可，可有有效的效的诱诱导体导体液液免疫免疫和和细胞细胞免免疫，疫，非常契合理非常契合理想疫想疫苗苗的特的特征征。图：COVID-19感染人体细胞并诱发免疫反应的机制5三代疫苗平台型技术优势良多三代疫苗平台型技术优势良多6病毒病毒载体载体疫疫苗苗DNA疫苗疫苗RNA疫苗疫苗生产工艺简便、产能高诱导细胞免疫和体液免疫研发周期短平台型技术研发快 管线易拓展多联多价能力高于传统疫苗的抗原编码能力自体免疫刺激效应单位核酸抗原扩增能力三代疫苗优三代疫苗优点良点良多多：三代疫苗平台包

18、含病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗三类技术，三类技术有很多共同的优点，例如技术平台的延用可以缩短安 全审批等方面的研发时间，并可以通过改变技术平台上搭载的抗原核酸序列实现疫苗品种的迅速拓展。三代疫苗制备过程省略了细胞培养的过程，大 幅缩短疫苗的研发和生产周期，且核酸作为抗原制备简易，提高了产量。免疫反应方面，由于三代疫苗可以在胞内表达，模拟病原体感染过程，因此 在免疫应答诱发上更均衡全面。表：代表性三代疫苗技术特点三代疫苗技术占据新冠研发半壁江三代疫苗技术占据新冠研发半壁江山山初代疫苗二代疫苗三代疫苗图：临床阶段新冠疫苗技术平台分布（个）61712三代疫苗技三代疫苗技术趋术趋于于成熟成熟，

19、在新在新冠冠研发研发品品种中种中占比占比50%：三代疫苗技术从2003年开始在以往的流行性疾病上尝试研发，到2015年前后在寨卡病毒、埃博 拉病毒、流感疫苗研发中广泛使用，十余年的尝试促进了三代技术的成熟。在新冠疫情突然爆发的局面下，病毒载体疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗的三 代疫苗技术平台集体亮相，当前临床和临床前阶段品种占比都接近50%。mRNA疫苗技术更是后来居上，率先披露三期保护率初步数据，已临近顺利 获批的关键节点。图：历次疫情爆发和三代疫苗开发时间点图：临床前新冠疫苗技术平台分布（个）967657病毒载体疫苗病毒载体疫苗-三代疫苗先行者三代疫苗先行者8病毒病毒载体载体核酸核酸类型类型

20、在研在研品种品种腺病毒dsDNA埃博拉病毒/马尔堡病毒多联苗埃博拉多价苗流感多价苗马尔堡病毒多价苗新冠肺炎疫苗柯萨基病毒ssRNA心肌炎流感病毒ssRNA呼吸道感染/麻疹多联苗新冠肺炎疫苗麻疹病毒ssRNA麻疹联合乙肝疫苗HPV疫苗HIV疫苗SARS疫苗登革热疫苗安卡拉病毒dsDNAH5N1多价流感疫苗新冠肺炎疫苗水痘-带疱病毒dsDNA水痘/带疱/腮腺炎三联苗仙台病毒疫苗ssRNA新冠肺炎疫苗病毒载体疫病毒载体疫苗是苗是唯唯一获一获批批过的过的的的三代三代疫疫苗技苗技术术，是当前疫苗技术升级的重点方向之一，候选的病毒载体和相应的疫苗品种在不断的丰富。衡量病毒载 体质量的主要标准：插入基因序列

21、在病毒基因组上的稳定性；诱导免疫反应的能力；安全性；大规模生产的潜力。当前已经有人类腺病毒、痘病毒、麻疹病毒等应用到疫苗研发中，目前在研的病毒载体疫苗品目前在研的病毒载体疫苗品类广类广泛泛，针，针对对埃博埃博拉拉病毒病毒的的腺病腺病毒毒载体载体和和rVSV载载体体疫疫苗苗已已经经获获批批，新新冠冠品品种种中中包包含含多多种种病病 毒载体平台。毒载体平台。图：病毒载体疫苗构建及原理示意图表：主要候选病毒载体和在研品种病毒载体疫苗平台已在埃博拉病毒疫苗研发中获病毒载体疫苗平台已在埃博拉病毒疫苗研发中获批批9疫苗疫苗/在在研疫苗研疫苗生产商生产商/研发企业研发企业研发阶段研发阶段Ad5-EBOV康希

22、诺生物在中国获批作为应急使用及国家储备GamEvac联合疫苗Gameleya研究所于俄罗斯获批开展上市后期临床试验VSV-ZEBOV默沙东已获得欧盟和FDA批准上市Ad26.ZEBOV杨森制药在美国进行期临床试验病毒载体技病毒载体技术术在在2014年西非爆发年西非爆发埃埃博博拉病拉病毒毒疫情疫情引引发的发的研研发热发热潮潮中广中广泛泛使用使用并并首次首次有有产品产品获获批批。2019年年11月月11日日，默沙默沙东东rVSV-ZEBOV获获欧欧洲药物洲药物 管理局管理局（EMA）有条有条件件批准批准上上市市；2019年年12月月20日日，获美获美国国FDA批批准准上市上市，品牌品牌名名为为ER

23、VEBO，用于18岁及以上人群的主动免疫，以预防由扎伊 尔型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。2020年年2月月14日日，包括刚果民主共和国(DRC)在内的四个非洲国家已经批准了ERVEBO。其中在几内亚完成的 临床三期实临床三期实验数验数据据显显示示ERVEBO保护保护率率达达100%。Ad5-EBOV由中国人民解放军军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司共同研发，是一种5型腺病毒载体埃博拉病毒病疫苗。该疫苗于该疫苗于2017年年10月获月获得得中中国新国新药药申请申请批批准准，注册分类为1类预防用生物制品，已申请作为应急使已申请作为应急使用及用及国国家储家储备备，是，是我我国第国第一

24、一款获款获批批的埃的埃博博拉疫拉疫苗苗。二期临床结二期临床结 果显示，在果显示，在安全安全性性良好良好的的前提前提下下，疫，疫苗苗的抗的抗体体阳转阳转率率达达96%。俄罗斯的gamaleya研究所针对埃博拉病毒开发2剂的rVSV/Ad5 GamEvac联合疫苗,在临床一期和临床二期未见疫苗相关严重不良反应，现已在俄罗 斯获批上市并开展四期临床。除了上述三种获批品种外，杨森制药的Ad26病毒载体品种Ad26.ZEBOV正在美国进行期临床试验。图：应用病毒载体技术的埃博拉病毒疫苗重点品种阿斯利康黑猩猩腺病毒载体新冠疫阿斯利康黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗苗1/2期临床试验结果显示良好的安全性与免疫应期临

25、床试验结果显示良好的安全性与免疫应答答体液免疫体液免疫：COV001是一项设盲、多中心、随机对照1/2期临床试验，共有1077例健康成人受试者参加，年龄18-55岁，并按剂量分为单次注射和28天第二 次注射，以脑膜炎球菌结合疫苗注射组作为对照。试验结果表明，在接受一剂ChAdOx1 nCoV-19接种的志愿者中，与针对新冠病毒刺突蛋白的抗体水平在 接种后第28天达到峰值，在接种后56天仍然维持在高水平。在两次接种疫苗的志愿者中，针对S蛋白的抗体水平显著高于接种一次疫苗的志愿者。在接种在接种后后1个月个月，91%的的接接种种一剂一剂疫疫苗的苗的参参与者与者和和100%接受接受第第二二次接次接种种

26、的参的参与与者中者中观观察到察到了了有效有效削削弱新弱新冠冠病毒病毒活活性的性的中中和抗和抗体体。中。中和和抗体抗体水水平平与与COVID-19康康复期复期 患者相当。患者相当。细细胞胞免免疫疫：研究人员也使用了特异性干扰素酶联免疫斑点测定对志愿者的T细胞免疫反应进行了检测。检测结果表明，志愿者在志愿者在接种疫接种疫苗苗后后第第7天天就就出现细出现细 胞免疫反应胞免疫反应，这，这一一免疫免疫反反应在应在接接种疫种疫苗苗14天天后达后达到到峰值峰值，并且并且在在接种接种后后第第56天仍天仍然然维持维持在在较高较高水水平。平。安安全全性性：ChAdOx1 nCoV-19组出现一次性局部和全身反应，

27、与既往试验和其他腺病毒载体疫苗相当。包括暂时性注射部位疼痛和压痛、轻度至中度头痛、疲乏、寒战、发热、不适和肌肉疼痛。试验未报告严重不良事件，使用预防性对乙酰氨基酚（一种止痛药）后反应减轻，第二次给药后不良事件发生频率 降低。此疫苗的2b/3期临床试验已经在英国、南非和巴西展开。在英国已经有4000名志愿者入组，预计将再注册1万名志愿者。在巴西进行的临床试验计划 注册5000名志愿者。图：酶联免疫吸附测定技术检测接种后抗体水平10图：酶联免疫斑点技术检测接种后 干 扰 素 表达 水 平康希诺生康希诺生物物-腺病毒载体疫苗二期临床试验显示良好的细胞免疫应腺病毒载体疫苗二期临床试验显示良好的细胞免疫

28、应答答11实验结果实验结果28天低剂量中剂量P-value抗抗S蛋白蛋白抗体滴度抗体滴度GMT571.0656.5p00001四倍抗体（%）97%96%p00001抗抗S蛋白蛋白中和抗体滴度中和抗体滴度GMT18.319.5p00001不良反不良反应发生率应发生率低剂量中剂量安慰剂P-value不良反应98(76%)196(77%)61(48%)000 013级副反应1(1%)24(9%)2(2%)00002实验设计：实验设计：单中心随机、双盲、安慰剂对照，实验组分为低剂量51010颗粒和中剂量11011 组。低低剂量剂量组组抗抗体体水平水平达达标标：在两种剂量组中，28天时RBD特异性的EL

29、ISA抗体滴度的峰值是656.5和571.0，血清阳转率分别为96%和97%。两个剂量组 都诱导了明显的新冠病毒SARS-CoV-2的中和抗体反应，11011 Vp和51010 VP剂量组的GMT分别为19.5和18.3。在11011病毒颗粒剂量组253人 中有227人，占比90%，及51010病毒颗粒剂量组的129中有113人，占比88%，观察到了特异性的干扰素酶联免疫斑点反应阳性结果。中低剂量组 分别有24人(9%)以及1人(1%)出现了严重不良反应；但是整个临床试验无严重不良反应。试验结果表试验结果表现良现良好好的细的细胞胞免疫免疫：临床数显示该疫苗能够成功诱发Th1型CD4+T细胞的免

30、疫应答,相关细胞因子IFN-表达量显著升高。表：体液免疫和安全性表：Th1型免疫应答细胞因子IFN-表达量显著升高鼻喷疫苗叠加病毒载体平台助力新冠研鼻喷疫苗叠加病毒载体平台助力新冠研发发应用领域应用领域传染性疾病呼吸道感染自身免疫病过敏性疾病12鼻喷疫苗可鼻喷疫苗可激活激活呼呼吸吸道道粘粘膜免膜免疫疫，对，对新新冠病冠病毒毒预防预防有有独特独特优优势。势。大多数的感染性疾病都是经粘膜入侵人体，粘膜免疫是人体抵抗病原体的第一道屏障，可以通 过局部上皮细胞和免疫细胞的协同作用实现体液免疫和细胞免疫体液免疫和细胞免疫应答，从而第一时间扑灭入侵的病原体。已获批的粘膜免疫疫苗主要是针对各类病原体的一代

31、疫苗。对应到新冠病毒，呼吸道粘膜的局部免疫呼吸道粘膜的局部免疫就成为重中之重。鼻喷新冠鼻喷新冠肺肺炎炎疫疫苗苗可以模拟呼吸道病毒感染过程，激活呼吸道粘膜免疫应答，叠加三代病毒 载体技术在兼顾安全性的同时或对新冠病毒起到独到的预防效果。另外，鼻腔喷雾的接种方式简便高鼻腔喷雾的接种方式简便高效，效，让让接种接种者者避免避免了了打针打针的的痛苦痛苦，能够能够促促进疫进疫苗苗的推的推广。广。北京万泰北京万泰与厦门大学、香港大学合作，利用减毒流感病毒载体减毒流感病毒载体平平台台开发开发鼻鼻喷新喷新冠冠肺炎肺炎疫疫苗苗可以模拟呼吸道病毒感染过程，激活呼吸道粘膜免疫应答，叠加三代 病毒载体技术在兼顾安全性的

32、同时或对新冠病毒起到独到的预防效果。现已进入临床现已进入临床期；百克生物期；百克生物同样与香港大学、厦门大学合作研发冻干鼻喷重组新冠疫 苗（流感病毒载体），目前处于临床前研究阶段；恩宝生物与华兰生；恩宝生物与华兰生物物合作研发的腺病毒载体疫苗在动物实验观察到鼻喷免疫组可引起全身和肺部抗体响应，并在攻毒实验中达到保护效果。粘膜免疫疫苗的免疫耐受效果可延用到自身免疫病和过敏型疾病的治疗中，应用领域广阔，并且结合三代病毒载体技术或可发挥平台型技术的优势实现产品端 的快速突破。图：粘膜系统和粘膜免疫图：鼻喷新冠疫苗在研品种图：呼吸道粘膜免疫疫苗潜在应用领域机构机构技术平台技术平台万泰生物流感病毒鼻喷疫

33、苗华兰生物/恩宝生物流感病毒鼻喷疫苗eTheRNARNA鼻喷疫苗University of Helsinki&University of Eastern FinlandAd5病毒载体鼻喷疫苗University of Virginia亚单位蛋白鼻喷疫苗DNA疫苗技术优点良多疫苗技术优点良多DNA疫苗技术体现三代疫苗优疫苗技术体现三代疫苗优势势。DNA疫苗将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射导入体内，通过宿主细胞表达抗原蛋白，进而诱导体 液免疫和细胞免疫。尽管需要特定辅助系统，但DNA疫苗制备相对简单，易于大规模生产，在产业化方面优势明显；DNA疫苗制备工艺稳定性好，可 重复性高，生产

34、成本低，生产周期短，优点突出。DNA疫苗虽然有潜在致癌风险，但目前仍未得到验证。图：DNA疫苗原理图：DNA疫苗特点优点优点缺点缺点诱导细胞免疫和体液免疫有潜在致癌风险研发快（设计快）需要特定系统辅助DNA进入细胞核制备工艺（稳定性、可重复性、质 量可控性）生产流程周期短、产能高（低成本 量产）13DNA新冠疫苗研发进展顺利新冠疫苗研发进展顺利14机构机构临床临床阶段阶段类型类型Inovio&艾棣维欣Phase 电穿孔技术的DNA质粒疫苗Osaka University/AnGes/Takara BioPhase 佐剂结合DNA质粒疫苗Cadila Healthcare LimitedPhas

35、e DNA质粒疫苗Genexine ConsortiumPhase DNA疫苗（GX-19）图：新冠疫苗中处于临床阶段的DNA疫苗艾棣维艾棣维欣欣与与Inovio合合作作研发研发的的INO-4800临临床床1期期结结果表明安全果表明安全性性良良好好，且观察到明显的体，且观察到明显的体液液和细胞免疫反和细胞免疫反应。应。试验包括40名18至50岁的健康成年人，他们分别接受了两次疫苗接种，间隔28天，剂量为1.0mg和2.0mg两组。所有10例不良事件的严重程度均为1级，大多数为局部注射部位发红。没有严 重不良事件。两次注射后细胞免疫与体液免疫总阳性率为94%。另有三个DNA疫苗品种已进入临床期。

36、DNA新冠疫新冠疫苗或苗或是是首个首个落落地地的的DNA疫苗。疫苗。在新冠爆发前DNA疫苗已经成为其它主流传染病的研发解决方案之一，例如寨卡病毒、登革热、埃博拉病毒，目前相关进度多处于临床一期阶段。新冠疫苗可能凭借快速审批模式成为首个获批产品。疾病疾病品种品种临床阶段临床阶段寨卡病毒VRC320Phase ZKADNA085-00-VPPhase VRC705Phase 登革热D1ME100Phase GLS-5700流感VRC-FLUDNA082-00-VPPhase 埃博拉INO-4201Phase 图：其它类型DNA疫苗的研发进展mRNA疫苗疫苗-最最新型的三代疫新型的三代疫苗苗15mR

37、NA疫苗疫苗技术是最新的三代疫苗技技术是最新的三代疫苗技术术，克服递送系统难题后凸显其技术优，克服递送系统难题后凸显其技术优势势。早在90年代，核酸疫苗的概念就已经被提出。mRNA技术经过近三十 年的技术改进，近年来在研发尝试中试错逐渐趋于成熟。mRNA疫苗不仅能够全面的诱导体液免疫与细胞免疫应答，并且RNA本身可以本身可以作作为为激激活活DC细细 胞胞TLR样样受受体的配体的配体体以达到刺以达到刺激激型干型干扰扰素分泌素分泌及及其下游其下游基基因的响因的响应应，进而，进而抑抑制病毒制病毒复复制制、增、增强强抗病毒抗病毒的的效效果果。而mRNA疫苗技术平台的研研发发快，快，成成 本低，制备本低

38、，制备周期周期短短等优势也得到了发挥的空间。图：mRNA疫苗注射后诱发适应性免疫的过程特点特点疫苗改进疫苗改进高度模拟病毒感染自然过程刺激更全面、更强烈的免疫应答囊括多种抗原编码序列更容易实现多联多价设计，避免多抗原拼接基于基因序列设计，序列扩增速度快，规模大研发快，产量高平台型技术、通用的生产流程和设备成本低、扩充产品管线迅速图：mRNA疫苗特点和对新型疫苗的重要性mRNA技术技术已已趋于成趋于成熟熟16图：新冠研发中前沿mRNA疫苗企业对比moderna艾博艾博生物生物BioNTechCUREVAC成立时间2010201920082000递送手段LNP(自主研发）LNP(自主研发）LNP（

39、合作获得）LNP（合作获得）疾病类型疫苗、罕见病、肿瘤免疫（瘤 内注射）、抗体（静脉、肝脏）传染病疫苗，肿瘤免疫（静脉注射），双抗，罕见病疫苗、罕见病、肿瘤免 疫（瘤内注射）、抗体（静脉、肝脏）疫苗、罕见病、肿瘤免 疫（瘤内注射）mRNA技术在递送技术在递送系系统统和和医医疗疗应应用用场场景景上上经经过过多多年年的的尝试尝试和和改改进进 逐逐渐渐成成熟熟。由于mRNA的稳定性 差，递送系统成为了mRNA技术 的关键。1960s 年代mRNA 被人 类发现，自90s年代开始研究人 员不断探索体外mRNA如何通过 合适的递送系统稳定运送至体内 环境，包括脂质体、鱼精蛋白、电穿孔等方法，2017年在

40、mRNA 寨卡疫苗中首次亮相的LNP系统 因其稳定的递送效果成为当前国 际上多数mRNA技术相关企业的 共同选择。另外通过mRNA修饰修饰 的方法可以改善免疫原性、半衰 期、表达稳定性。可以说mRNA 疫苗技术已经做好了在新冠研发 中规模化应用的准备。图：mRNA技术的递送系统和医疗应用发展史BioNTech/辉瑞辉瑞BNT162b2三期初步数据显三期初步数据显示示保护保护率率达达90%以上以上，向向技技术平术平台台成功成功验验证证大大步迈步迈进进BioNTech/辉瑞辉瑞mRNA技技术术路径路径新新冠冠品品种种BNT162b2成成为首为首个个披披露露临床临床三三期期初初步步数数据的据的品品种

41、种，数据数据显显示示完完成成接接种种后后7天天保护保护率率超超过过90%，新技新技术术路路径成径成 功验证的确功验证的确定性定性大大幅提幅提高高。公。公司司计划计划在在11月月第三第三周周安全安全性性评价评价达达标后标后向向EUA和和FDA提交紧急使用申请提交紧急使用申请。临床实验共入组近4.4万人，首针接种后21天接种第二剂，第28天数据显示疫苗保护率达90%以上，且目前无严重不良反应发生。目前该实验已记录94个确诊病例，将继续收集确诊病例到164例以收集更多数据来定位疫苗对其他研究终点的表现。公司预计在2020年供应5,000万剂，在2021全年供应13亿剂。回顾之前披露的美、德两地临床1

42、/2期数据，均观察到良好的中和抗体反应和细胞免疫应答。图：1/2期临床试验（美国）观测到高滴度中和抗体反应图：1/2期临床试验（德国）观测到的细胞免疫反应17图：1/2期临床试验（德国）观测到高滴度中和抗体反应Moderna的新冠疫苗的新冠疫苗mRNA-1273临床一期结果向好临床一期结果向好mRNA-1273兼顾兼顾细细胞胞免疫免疫与与体液体液免免疫疫，且且呈现呈现Th1偏偏向向型型T细细胞胞免疫免疫反反应应。Moderna作为RNA技术的前沿代表之一，在新冠疫苗研发前已布局多种mRNA疫苗品种。新冠品种mRNA-1273 25g、100g两组在S1和S2肽环境刺激下都引起CD4+T细胞应答

43、，100g剂量组在第二次接种后检查到低水 平的CD8+T细胞应答。整体上看，mRNA-1273数据积极，继继BioNTech新冠品种打头阵之新冠品种打头阵之后后，看好看好后后续同续同平平台产台产品品研发研发成成功的功的可可能能性性。图：S蛋白特异性抗体18图：中和抗体水平图：诱导Th1型细胞免疫效果明显mRNA技术技术是是引领疫苗技术革命的平台型技术，应用前景广引领疫苗技术革命的平台型技术，应用前景广阔阔19mRNA平台型技术应用范平台型技术应用范围围大，前景大，前景广广阔。阔。体外RNA技术获批后其应用将不仅局限于普通疫苗，更可以直接打打通通RNA技术在免疫疗技术在免疫疗法法、基基因工程因工

44、程、基、基 因疗法等因疗法等各各领域的领域的障障碍碍，从从而实现而实现RNA医疗的多元构医疗的多元构建建，拓展，拓展RNA技术的应用场技术的应用场景景。当前包括新冠品种在内，感染性病领域已有多个重磅品种在研，包括RSV疫苗、狂犬病疫苗、巨细胞病毒疫苗等领域，其中新冠肺炎品种中期数据已实现疫苗保护率的初步验证，疫苗技术平台成功验证的概率增强，mRNA技术平台离看到曙光又近了一步。图：mRNA技术可开发用途图：传染病领域在研的mRNA疫苗主要品种病种病种临床阶段临床阶段疫苗疫苗递送系统递送系统机构机构RSVPhase1mRNA-1172 MSD专有制剂MSD/ModernaPhase1mRNA-1

45、777未披露MSD/Moderna狂犬病Phase1RG-SAM阳离子脂质制 剂GSKPhase1CV7202LNPCurevacPhase1CV7201鱼精蛋白CurevacH10N8流感Phase1mRNA-1440LNPModernaH7N9流感Phase1mRNA-1851LNPModerna巨细胞病毒Phase2mRNA-1647LNPModerna寨卡病毒Phase1mRNA-1893LNPModernaPhase1mRNA-1325未披露Moderna新冠病毒Phase3mRNA-1273LNPModernaBNT162b1LNPBioNTechPhase1b-LNP艾博生物/沃

46、森 生物核酸疫苗技术升级正当时，有望开启新纪核酸疫苗技术升级正当时，有望开启新纪元元1963 脊髓灰质炎疫苗1963 麻疹疫苗1980 狂犬病疫苗1994 霍乱疫苗1995 水痘疫苗1996 甲肝疫苗2006 轮状病毒疫苗2006 带状疱疹疫苗灭活灭活/减毒减毒疫苗疫苗纯化蛋白纯化蛋白/多多糖糖疫苗疫苗1920s 白喉、破伤风类毒素疫苗1970 炭疽疫苗1974 脑膜炎多糖苗1977 肺炎球菌疫苗1981 乙肝疫苗1985 b型流感嗜血杆菌多糖1994 伤寒疫苗2000 7价肺炎疫苗2005 4价脑膜炎疫苗2010 13价肺炎结合疫苗新冠疫苗HIV疫苗RSV疫苗 龋齿疫苗 肿瘤疫苗三三代代疫苗

47、是当疫苗是当前前全球技术升级全球技术升级的的主旋主旋律律。疫苗发展史中历次关键技术的突破都是疫苗新时代的起点，是革新疫苗品种的推动力。体外细胞培养，基因 工程，佐剂技术，基因组学等都带动了创新疫苗品种出现。而当前三代核酸疫苗技术正是下一次疫苗创新的主要推动力，在新冠疫情这样的突发流行 病考验下，三代疫苗技术获得了从落地到推广的契机。17961948首支天花疫苗首支D&T多联苗1950s体外细胞培养1970s首支多糖疫苗 脑膜炎、肺炎疫苗1980s首支多糖蛋白 结合疫苗HIB首支治疗性疫苗 前列腺癌疫苗20102013基于基因组的 反向疫苗学2020s20基因工程 首支重组抗原疫苗乙肝疫苗198

48、0s1981基因工程基因工程1986 乙肝表面 抗原重组疫苗1993 霍乱重组 类毒素疫苗 2006 4价HPV重组疫苗2009 2价HPV重组疫苗 2013 B型脑膜 炎疫苗病毒载体病毒载体疫苗疫苗2017 ad5-埃博拉病毒疫苗2016 rVSV/Ad5-埃博拉病毒疫苗2019 rVSV-ZEBOV核酸疫苗核酸疫苗21目目录录1、新冠新冠疫苗疫苗研研发中发中新新一代一代技技术大术大放放异彩异彩 42、新一新一代技代技术术支撑支撑新新品种品种，下一下一个个“PCV13”指指日日可待可待 1.1新冠新冠研发研发中中国内国内与与国外国外的的三代三代疫疫苗创苗创新新技术技术41.2新冠新冠研发研发

49、中中国内国内与与国外国外的的二代二代疫疫苗创苗创新新技术技术231.3新冠新冠研发研发是是国内国内疫疫苗技苗技术术弯道弯道追追赶的赶的良良机机312.1下一下一个个“PCV 13”的的重要意义重要意义34342.2从国从国际前际前沿沿企业企业管管线看线看创创新品新品种种趋势趋势394、相关相关标的标的5、风险风险提示提示3、国产国产大品大品种种放量放量成成燎原燎原之之势，势，自自主创主创新新周期周期崭崭露星露星星星之火之火 515659二代疫苗技术二代疫苗技术-当前疫苗行业的中流砥当前疫苗行业的中流砥柱柱二二代代疫疫苗苗仍仍是是当当今今疫疫苗苗行行业业主体，主体，佐佐剂剂和和抗抗原原结结构设计

50、构设计与与展展示示是是二二代代疫疫苗苗的的创新引创新引擎擎。重组蛋白疫苗通过借助基因工程技术，将编码病毒抗原的基因装配 到酵母、细菌中，通过质粒构建，借这些细胞生产病毒的蛋白（新冠肺炎疫苗针对S蛋白），后纯化制成疫苗。乙肝疫苗、宫颈癌疫苗是基因工程重组亚 单位的疫苗的典型案例。抗原提纯疫苗则是将病原体蛋白或多糖纯化并利用其免疫原性制成疫苗，经典的13价肺炎疫苗就属于这种类型。但相对于传统 的灭活疫苗，重组蛋白亚单位疫苗和纯化疫苗的免疫原性不强，往往需要改变抗原构象和展示方式或添加合适的佐剂提高免疫原性。当当前前在在研研新新冠冠品品种中种中 有近一半采有近一半采用二用二代代疫苗疫苗技术技术，二二