第二章药物代谢动力学课件2.ppt

1、1小小 结结1、药物：药物：指用于预防、诊断、治疗疾病，指用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节机体各种功能状态和改变机体有目的地调节机体各种功能状态和改变机体所处病理状态的物质。所处病理状态的物质。2 2、药理学：、药理学：研究药物与在人体或动物体内研究药物与在人体或动物体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门的化学反应产生的作用、规律和机制的一门学科。学科。23 3、药理学的研究内容：药理学的研究内容：药效学和药动学药效学和药动学n 药效学：药效学：研究药物对机体的作用及作用机研究药物对机体的作用及作用机制。制。n 药动学：药动学：研究药物在机体的影响下所发生研究药物在机体的影响下所发生

2、的变化及其规律。的变化及其规律。小小 结结34、新药研究过程大致分为三步：新药研究过程大致分为三步：临床前研临床前研究、临床研究、售后调研。究、临床研究、售后调研。小小 结结45DefinitionDefinition药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)6药物颗粒药物颗粒药物制剂药物制剂崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。

3、生物效应生物效应排泄排泄中央室中央室 （血液）（血液）游离型游离型 蛋白结合型蛋白结合型重吸收重吸收代谢代谢 （灭活，活化）（灭活，活化）（尿、胆汁等）（尿、胆汁等）（肾小管、（肾小管、肝肠循环）肝肠循环）分布分布外周室（组织）外周室（组织）组织储存组织储存体外体外作用部位作用部位代谢产物代谢产物吸收吸收7第 一 节药物分子的跨膜转运第三章8一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散91简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

4、特点：l顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l无饱和性无饱和性l无竞争性抑制效应无竞争性抑制效应l转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关有关非离解型药物的多少取决于药物的非离解型药物的多少取决于药物的pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解离离型型即即pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH离12例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型分子型 离子型离子型 药物总量药物总量 （分

5、子型（分子型+离子型）离子型）13 弱酸性药物在酸性体液中，解离度弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂在脂质层中浓度高质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。14某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题15 药物转运的方式主要是药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散跨膜转运的脂溶扩散，但是绝，但是绝大多数药物都有一定的解离度的，大多数药物都有

6、一定的解离度的，解离度大了，就不易溶解离度大了，就不易溶解在脂质膜中进而通过解在脂质膜中进而通过，形成所谓的离子障。而药物的，形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物，在是酸性药物，在PH偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜转运至另一侧；相反，在转运至另一侧；相反，在PH较高的一侧，由于解离度大，较高的一侧，由于解离度大，不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清

7、血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。化血液尿液。16n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道膜孔道48（=10 10m），仅水、），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量分子量100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程压侧的扩散过

8、程173主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运，如，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性 竞争性竞争性184易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能通透酶通透酶195膜动转运膜动转运(cytosis)利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(p

9、inocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.20简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散21区别区别浓度差浓度差 能量能量 载体载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性简单扩散异化扩散主动转运顺 不需要 不需要 无 无顺 不需要 需要 有 有逆 需要 需要 有 有22 第 二 节药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第三章231吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富主要在小肠24经

10、消化道给药吸收途径示意图经消化道给药吸收途径示意图 口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜胆管肝肠循环门静脉肝血液循环25代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)26(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)2728(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给

11、药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。29影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素n药物理化性质:水溶性,脂溶性,pHn首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林n吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等n药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂302.

12、分布分布 (Distribution)药物从血液循环到达作用、药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位储存、代谢、排泄等部位31 结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式药物 游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。DP DP血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)（药物之间相互作用）32组织通透性(生理屏障)n血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间的屏障n胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障n血眼屏障(blood-

13、eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障33血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)n在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。n 大分子、脂溶度低、DP不能通过n 也有载体转运n 可变：炎症时，通透性34药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进入BBB，达到靶部位？35 思路n由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过BBB，纳米级药物。n对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部

14、eg:包衣36代谢生物转化药理活性改变灭活活化活性转化为无活性无活性转化为活性3.代谢（代谢（Metabolism）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾药物转化的最终目的是促使药物排出体外。药物转化的最终目的是促使药物排出体外。华法林贝诺酯 37 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物步骤：步骤：分两步反应分两步反应38代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性

15、无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄39l 混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.药物氧化代谢药物氧化代谢(Oxidation)药物代谢主要酶系40l 药酶诱导药酶诱导(Induction)：使肝药酶合成加速：使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平活性增强。如：苯巴比妥、利福平药物对酶系活性的影响药物对酶系活性的影响41l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：氯霉素、异烟肼等：氯霉素、异烟肼等血浆浓度服药日期苯妥英氯霉素42 4.排泄排泄(Excretion)

16、：药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。肾脏（主要）肾脏（主要）胆汁（肝肠循环）胆汁（肝肠循环）皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径43因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。44练习：以下情况分别属于哪一个过程n抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。n阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。n连续使用苯巴比妥，产生耐药性。n丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加45第 三 节药物代谢动力学基本概念第三章46(一)血药浓度-时间曲线0

17、 01010202030304040505060607070808090901001001234567891011最低中毒浓峰浓度达峰时间持续期残留期潜伏期最低有效浓度安全范围时间血药浓度(mg/L)非血管途径给药药非血管途径给药药-时曲线图时曲线图吸收分布过程代谢排泄过程47(二)给药途径与药-时曲线48(三)生物利用度（fraction of bioavailability,F）n指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。n评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。n用药物的药时曲线下面积表示（AUC）反映药物体内的总量。hrshrsPlasma concentrationPla

18、sma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve50三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛51l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%F=100%

19、AUC血管外血管外AUC静注静注l l 绝对生物利用度绝对生物利用度：评价生物利用度评价生物利用度52小结小结药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体内屏障）内屏障）药物代谢的分类、步骤药物代谢的分类、步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药物的排泄药时曲线、给药途径、生物利用度药时曲线、给药途径、生物利用度531、药物主动转运的特点是：、药物主动转运的特点

20、是：a、由载体进行，消耗能量 b、由载体进行，不消耗能量c、不消耗能量，无竞争性抑制 d、消耗能量，无选择性e、无选择性，有竞争性抑制542、阿司匹林的、阿司匹林的pka是是3.5，它在，它在pH为为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约：肠液中，按解离情况计，可吸收约：a、1%b、0.1%c、0.01%d、10%e、99%553、某碱性药物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，则此药在尿中：a、解离度增高，重吸收减少，排泄加快b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢c、解离度降低，重吸收减少，排泄加快 d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢e、排泄速度并不改变564、在酸性尿液中弱酸性药物：、在酸

21、性尿液中弱酸性药物：a、解离多，再吸收多，排泄慢 b、解离少，再吸收多，排泄慢c、解离多，再吸收多，排泄快 d、解离多，再吸收少，排泄快e、以上都不对575、吸收是指药物进入：、吸收是指药物进入：a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程d、细胞内过程 e、细胞外液过程58n1 什么是什么是pKa值？值？n2 生物利用度的含义？绝对生物利用度生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？和相对生物利用度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？什么是首关消除？有何意义？59第二章第二章 小小 结结1 1、药物体内处置过程：药物体内处置过程：吸收、分布、代谢、排泄。吸

22、收、分布、代谢、排泄。2 2、药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：易化扩散易化扩散被动转运被动转运简单扩散简单扩散脂溶扩散脂溶扩散水溶扩散水溶扩散主动转运主动转运胞饮胞饮膜动转运膜动转运胞吐胞吐60第二章第二章 小小 结结3 3、简单扩散、简单扩散转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa)(pKa)有关。有关。4 4、弱酸性药物在酸性体液弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高在脂质层中浓度高,故跨故跨膜转运快，而膜转运快，而在碱性体液中在碱性体液中，解离度大，非解，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运

23、慢。弱碱性药物则相离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。反。5 5、吸收：、吸收：指药物从给药部位进入全身循环的过程。指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。吸收部位主要在小肠。61第二章第二章 小小 结结6 6、首过消除：、首过消除：指某些药物口服后首次通过肠壁或指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的有效药量减少的现象。有效药量减少的现象。7 7、影响药物吸收的因素：、影响药物吸收的因素：药物理化性质、首过效药物理化性质、首过效应、吸收环境、药物剂型或制剂。应、吸收环境、药物剂型或制剂。8 8、分布

24、：、分布：药物从血液循环到达作用、储存、代谢、药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。排泄等部位。62第二章第二章 小小 结结9 9、代谢：、代谢：药物在体内发生化学结构的改变。药物在体内发生化学结构的改变。药物代谢的主要部位在药物代谢的主要部位在肝脏肝脏。1010、排泄：、排泄：指指药物及其代谢产物经不同途径药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。排出体外的过程。药物排泄的主要部位在药物排泄的主要部位在肾脏肾脏。63第二章第二章 小小 结结1111、AUCAUC：指血药浓度：指血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积，与，与吸收后体循环的药量成正比。吸收后体循环的药量成正比。1212、生物利用度：、生物利用度：指药物活性成分从制剂释指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。放吸收进入血液循环的程度和速度。