离子通道概论及钙通道阻滞药课件.ppt
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- 离子 通道 概论 阻滞 课件
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1、1 第二十一章第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道概论及钙通道阻滞药2n掌握:掌握:钙通道阻滞药的钙通道阻滞药的分类、分类、药理作用、药理作用、临床应用临床应用及主要不良反应;各代钙及主要不良反应;各代钙通道阻滞药的特点及代表药。通道阻滞药的特点及代表药。n熟悉:钙通道阻滞药的作用方式。熟悉:钙通道阻滞药的作用方式。n了解:离子通道的分类及作用于离了解:离子通道的分类及作用于离子通道的药物。子通道的药物。3n第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药n(calcium channel blockerscalcium channel blockers)n 是一类阻滞是一类阻滞Ca2+Ca2+
2、从细胞外液经电压从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物依赖性钙通道流入细胞内的药物n 又称钙拮抗药(又称钙拮抗药(calcium calcium antagonistsantagonists)4 19671967年年A.FleckensteinA.Fleckenstein发现维拉帕米发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅,其作用与脱钙的情况相同变化和振幅,其作用与脱钙的情况相同(兴奋(兴奋-收缩脱偶联)收缩脱偶联),认为其机制是,认为其机制是阻滞或减少阻滞或减少CaCa2+2+向细胞的内流,并首次提向细胞的内流,并首次提出出钙拮抗药钙拮
3、抗药名称。名称。5 钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物,钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物,包含许多化学结构各异的化合物,已广包含许多化学结构各异的化合物,已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。等疾病。6一、钙通道阻滞药的分类一、钙通道阻滞药的分类 钙通道阻滞药品种繁多,为了便于临床选用,世界卫生组织(WHO)曾于1987年公布钙拮抗药的分类,先按药对钙通道的选择性分为两类;再按药对心血管系的作用,将药分为6类。9 类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物l(1)作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英l(2)作用于N型钙通道l(3)作用于P型钙通道:某些蜘蛛
4、毒素 类 非选择性钙通道调节药 主要有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪10 .按应用的时间先后分类,分为三代 (1)第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点:疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点 具有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久11二、钙通道阻滞药的作用方式二、钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切 钙通道的类型
5、钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,钙通道是细胞膜中蛋白质小孔,CaCa2+2+及及BaBa2+2+能能通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近位接近-40mV-40mV时,钙通道开放率明显增加,单个时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过钙通道每秒钟可通过3 3106106个个CaCa2+2+12根据激活方式的不同,钙通道主要分根据激活方式的不同,钙通道主要分两类两类 配体门控性配体门控性(receptor-operated Careceptor-operated Ca2+2+channels,ROCs channels,ROC
6、s)钙通)钙通道道 电压门控性电压门控性(voltage dependent Cavoltage dependent Ca2+2+channels,VDCs channels,VDCs)钙通道)钙通道 根据电导值、动力学特性等的不同,又分为根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型几种亚型 现知有现知有L L、T T、N N、P P、Q Q、R R型。型。n钙通道的分子结构n 对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道,现知它由5个亚单位所组成,即n1(175kD)n2(143kD)n(54kD)n(30kD)n(27kD)n 其中,1与亚单位胞内侧有磷酸化部位,2亚单位胞外侧有
7、糖基化部位。各亚单位排列如图。16 1 1亚单位是主要功能单位,它能单亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体(结合位点)也在帕米的受体(结合位点)也在1 1上。上。维拉帕米等苯烷胺类维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞作用于细胞膜内侧,作用于开放状态的通道具有膜内侧,作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使用依赖性频率依赖性或使用依赖性 硝苯地平等二氢吡啶类硝苯地平等二氢吡啶类作用于细作用于细胞膜外侧胞膜外侧 ,抑制失活状态的通道。因,抑制失活状态的通道。因而其而其使用依赖性较弱使用依赖性较弱,对心脏影响较,对心
8、脏影响较小小17三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用药理作用药理作用对心脏的作用对心脏的作用 u负性肌力作用:负性肌力作用:l降低心肌收缩性,兴奋降低心肌收缩性,兴奋-收缩脱偶联。收缩脱偶联。l舒张血管、降低血压,反射性增高交感神经舒张血管、降低血压,反射性增高交感神经活性,抵消部分负性肌力作用。活性,抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显,表现为轻微的正性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显,表现为轻微的正性肌力作用。l收缩性减弱、血管舒张,心肌耗氧量减少。收缩性减弱、血管舒张,心肌耗氧量减少。u负性频率和负性传导作用:负性频率和负性传导作用:窦房结和房
9、室结等慢反应细胞的窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和相除极和4相相缓慢除极都是缓慢除极都是Ca2+内流所引起的内流所引起的l减慢房室结的传导速度,延长其有效不应减慢房室结的传导速度,延长其有效不应期,可使折返激动消失期,可使折返激动消失l降低窦房结自律性,从而减慢心率降低窦房结自律性,从而减慢心率l这种负性频率作用在整体动物中也可被交这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消感神经活性的反射性增高所部分抵消l所以所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳,硝苯地平更差佳,硝苯地平更差 19u心肌缺血时的保护作用:心肌缺血时的保护作用:l
10、缺血时,心细胞的能量代谢出现障碍,渐趋耗缺血时,心细胞的能量代谢出现障碍,渐趋耗竭,使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵竭,使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强,乃使细胞内钙积储,抑制及钙的被动转运加强,乃使细胞内钙积储,形成形成“钙超负荷钙超负荷”,最终引起细胞坏死。,最终引起细胞坏死。l钙拮抗药可减少细胞内钙量,避免钙拮抗药可减少细胞内钙量,避免细胞坏死,起到保护作用。细胞坏死,起到保护作用。u抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用20对平滑肌的作用对平滑肌的作用 u血管平滑肌血管平滑肌 钙拮抗药阻滞钙拮抗药阻滞CaCa2+2+的内流,能明显舒张血管的内流,能明显舒张血管特点为
11、:特点为:静脉静脉 动脉动脉 冠状血管冠状血管 痉孪的冠状血管痉孪的冠状血管l 能舒张大的输送血管和小的阻力血管,能舒张大的输送血管和小的阻力血管,增加冠脉流量及侧枝循环量增加冠脉流量及侧枝循环量l 脑血管脑血管也较敏感,尼莫地平和氟桂嗪舒也较敏感,尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强,能增加脑血流量。张脑血管作用较强,能增加脑血流量。l 也舒张外周血管,解其痉挛,可用于也舒张外周血管,解其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。表 五种钙拮抗药心血管效应的比较 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平负性肌力作用 4 1*2 0 1负性频率作用 5
12、1 5 1 1负性传导作用 5 0 4 0 0舒张血管作用 4 5 3 5 50-5指作用强度由弱到强的程度;*反射性增强心肌收缩力22u其他平滑肌的作用其他平滑肌的作用 l 钙拮抗药对钙拮抗药对支气管平滑肌的支气管平滑肌的松弛作用较为明显松弛作用较为明显。还能减少组。还能减少组胺的释放和白三烯胺的释放和白三烯D D4 4的合成,又的合成,又有减少粘液分泌的作用。有减少粘液分泌的作用。l 较大剂量也能松弛胃肠道、较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。输尿管及子宫平滑肌。23抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用u 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生,
13、这一作用与多种效应有关生,这一作用与多种效应有关l减少细胞内减少细胞内Ca2+的超负荷;的超负荷;l抑制血管壁肥厚增殖,特别对血管平滑肌细胞抑制血管壁肥厚增殖,特别对血管平滑肌细胞的增殖。增加血管壁顺应性。的增殖。增加血管壁顺应性。l抑制脂质过氧化,保护内皮细胞抑制脂质过氧化,保护内皮细胞l抑制血小板聚集;抑制血小板聚集;l减少血管痉挛收缩或舒张血管;减少血管痉挛收缩或舒张血管;24对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响u 该类药物在舒张血管和降低血压的同时,该类药物在舒张血管和降低血压的同时,不引起水钠潴留不引起水钠潴留 u二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流u该类
14、药有排钠利尿作用,而且这种作用与该类药有排钠利尿作用,而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关影响肾小管对电解质的转运有关u钙通道阻滞药对肾脏的保护作用,在钙通道阻滞药对肾脏的保护作用,在伴有肾功能障碍的高血压病和心功不伴有肾功能障碍的高血压病和心功不全的治疗中都有重要意义全的治疗中都有重要意义25其他药理作用其他药理作用u抑制血小板聚集:抑制血小板聚集:CaCa2+2+促使血小板第一促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。集。u增加红细胞变形能力,降低血液粘滞度增加红细胞变形能
15、力,降低血液粘滞度u改善组织血流的作用改善组织血流的作用 钙拮抗药通过钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。流。26抑制内分泌腺的作用:抑制内分泌腺的作用:u 较大剂量的钙拮抗药能抑制多较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如催产素、加压素;种内分泌功能,如催产素、加压素;促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素;胰岛素及醛固酮的促甲状腺激素;胰岛素及醛固酮的分泌。分泌。u 还能抑制交感神经未梢对去甲还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放,表现出微弱的非肾上腺素的释放,表现出微弱的非特异性抗交感作用。特异性抗交感
16、作用。27n药物体内过程药物体内过程钙拮抗药化学结构各异,其体内过程既有差钙拮抗药化学结构各异,其体内过程既有差异也有共性。异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全,蛋白结合三种重要药物口服吸收都较完全,蛋白结合率高,代谢较多。率高,代谢较多。u硝苯地平生物利用度高,硝苯地平生物利用度高,u维拉帕米利用度低,因其首关消除效应较强。维拉帕米利用度低,因其首关消除效应较强。u地尔硫卓地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物,后继先脱乙酰基成有活性的代谢产物,后继续代谢成失效物。续代谢成失效物。三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于下表于下28表 三种钙拮抗药的药物代
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