糖皮质激素在神经系统疾病治疗课件.ppt

1、糖皮质激素在神经系统疾病治疗中的应用重庆医科大学附一院神经内科 肖争 糖皮质激素盐皮质激素性激素肾上腺皮质束状带球状带网状带80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。雌激素肝、肾功能时、游离，易致不良反应。肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。体内过程1.糖代：加速糖原异生2.蛋代：（负氮平衡）3.脂代：促进分解，抑制合成 脂肪重新分布。4.水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留 抗VD的作用，降低钙的吸收糖皮质激素生理作用1.抗炎作用：非特异性，强，各种原因所致类症反

2、应均有效 1)早期：2)后期：抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能，阻碍创口愈合。糖皮质激素药理作用2 2.免疫抑制作用 许多环节有抑制作用。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制体液免疫。糖皮质激素药理作用3.抗毒抗休克作用：不能中和细菌内毒素 提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解中毒症状，超大剂量的糖皮质激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。糖皮质激素药理作用4.其他功能系统的作用 血液系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度 N(但功能)L、M、E 心血管系统 儿茶酚、AT敏感性 AS 神经系统 兴奋性：焦虑、抑郁、躁狂 致癫痫阈值，诱导发作糖皮质激素药理作用消化系统

3、 胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能；Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。生长发育 生长迟缓等糖皮质激素内源性 可的松Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone外源性 泼尼松Prednisone 泼尼松龙Prednisolone 甲泼尼龙Methylprednisolone 倍他米松Betamethasone 地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性

4、增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性糖皮质活性 5盐皮质活性 0.5药物药物抗炎强度抗炎强度水钠潴留水钠潴留等效剂量等效剂量(mg)(mg)血浆半衰期血浆半衰期minmin生物半衰期生物半衰期h hHPA HPA 轴轴抑制时间抑制时间d d短效糖皮质激素短效糖皮质激素(t(t1/21/2 12h)36h)36h)20-3020-300 00.750.75300300）36-5436-542.75 2.75 25-3025-300 00.60.6300300）36-5436-543.25 3.25 8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节

5、律隔天用美卓乐用地塞米松正常生物18-36h生物36-54h长期大剂量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 消化系统并发症 诱发或加重感染 诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 中枢兴奋。癫痫或精神病史者禁用或慎用糖皮质激素不良反应活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染等。糖皮质激素禁忌症骨质疏松预防因为大多数患者需要长期类固醇,是提倡开始骨质疏松预防治疗,尤其在老年病人。建议使用钙(1000-1500 mg/天)和维生素D或其类似物预防骨质疏松

6、。建议强的松治疗之前获得基线骨密度，每6个月复查一次。阿仑膦酸钠片,作为预防应用用于绝经前后妇女和男性。停药反应停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要腺垂体分泌功能要3 5个个 月才恢复月才恢复 肾上腺对肾上腺对ACTH起反应需起反应需6 9 个月，不可骤然停用个月，不可骤然停用 长者要长者要12年才能年才能 恢复，个体差异大恢复，个体差异大 停药后停药后1年内遇到应激情况时年内遇到应激情况时 应及时给予足量应及时给予足量GCS。反跳现象：病情为控制或依赖，骤然停用或过快减量可反跳现象：病情为控制或依赖，骤然停用或过快减量可致原发疾病复发或加重致原发疾病复

7、发或加重糖皮质激素多发性硬化格林巴利综合征CIDP急性横贯性脊髓炎重症肌无力多发性肌炎/皮肌炎CNS感染：结核性脑膜炎 病毒性脑炎边缘性脑炎其他：面神经炎，痛性眼肌麻痹，丛集性头痛需要激素治疗的神经疾病多发性硬化MS是中枢神经系统最常见的自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病，主要影响北欧血统的育龄妇女病理特征为多灶性脱髓鞘辅助检查磁共振成像-环形增强病变被认为与疾病活动度加快及广泛组织破坏有关脑脊液电生理分型缓解复发型继发进展型原发进展型进展复发型难治性治疗-缓解复发型多发性硬化症早期复发率对于未来的残疾具有预测价值糖皮质激素是MS(复发型）治疗里程碑：大剂量类固醇：除了加速临床恢复，和减少复发率反复发

8、作需注意病人的免疫调节治疗是否不足。有多种方案：不同的剂量和服用方式治疗与否很大程度上取决于日常生活功能恶化程度急性发作治疗急性发作治疗-短程治疗短程治疗一线选项：3到5天的IVMP(500-1000 mg/d)【有或没有口服大剂量类固醇递减】美国：多使用3-5天的大剂量（每天1克）静脉注射甲基强的松龙,作为多发性硬化复发的首选。部分给予口服强的松递减。加拿大：使用3-5天的口服大剂量强的松/甲基强的松龙治疗MS复发。关于激素剂量与给药途径低剂量口服类固醇并不常用：激素缩短急性期病程，60mg及以上强的松效果等同口服与静脉并未发现获益有明显的差异；头MRI与临床状态改善无差异注意：低剂量口服糖

9、皮质激素治疗与复发性视神经炎的风险增加有关。对急性视神经炎患者，不应提供口服糖皮质激素治疗急性发作其他治疗2）静脉给予免疫球蛋白 无有力的证据表明静脉IVIG)对RRMS患者有效：3）血浆置换 对糖皮质激素治疗无反应的急性患者，PE可能有益。对于MS引发急性重度神经系统缺陷且对高剂量糖皮质激素治疗反应较差或有禁忌的患者，我们建议采用PE进行治疗对类固醇无效的MS复发的患者。长期治疗IVMP规律冲击治疗：对RRMS患者的长期是有益的MP规律冲击治疗：复发率减少，但对失能无影响免疫调节剂：可能获益联合治疗中的糖皮质激素：结果不一致治疗进展型1）免疫抑制剂治疗：只是一种暂时的解决方案积极的临床作用缺

10、点甲氨蝶呤环磷酰胺2）糖皮质激素：甲泼尼龙1000mg iv 每月一次3）激素与其他免疫调节药物联用：联合环磷酰胺可获益4）静脉用免疫球蛋白：无效5）血浆置换：无效6）全淋巴照射：可获益联合难治性治疗在疾病对激素或其他初始免疫抑制剂反应不佳时 换为一种口服富马酸二甲酯或特立氟胺 增加甲泼尼龙1000mg，静脉给药，一月1次快速输注 那他珠单抗单药治疗 阿仑单抗，作为单药治疗吉兰巴雷综合征（吉兰巴雷综合征（GBSGBS）急性免疫介导的多发性神经病被归类为吉兰-巴雷综合征从理论上说，使用皮质激素是合理的，但到目前为止，国际上对GBS是否使用激素还存在争议。近来对常规剂量激素的使用持否定意见日趋增多

11、。主要治疗方法包括血浆置换和静脉用免疫球蛋白二者联合似乎并未使GBS患者受益激素无效原因不明：激素对抗体的影响小，继之激活抗体；阻止巨噬细胞清楚髓鞘碎片，延缓髓鞘再生 预后因素 年龄较大 在就诊前迅速起病(不到7日)入院时存在严重肌无力 需要通气支持 远端运动神经动作电位波幅平均值降至正常值的20%以下 有前驱腹泻性疾病复发进展转化慢性格林巴利综合征慢性炎症性脱髓鞘多发性 神经根神经病，为一种免疫介导的、慢性复发性周围神经病。长期随访观察确定临床过程诊断标准 病情进展至少持续2个月 肌无力重于感觉症状 手臂和腿的对称性受累 近端和远端肌肉同时受累 深部腱反射普遍减弱 脑脊液蛋白增多，脑脊液细胞

12、不增多 脱髓鞘性神经病的神经传导证据：神经活检证实伴或不伴炎症的节段性脱髓鞘和髓鞘再生激素在GBS无效，在CIDP效果好治疗免疫调节治疗：糖皮质激素：里程碑 静脉给予免疫球蛋白 血浆置换等 其他免疫调节剂：硫唑嘌呤环磷酰胺 优缺点：疗效，起效，价格，有创，长期激素治疗1958年研究证实激素在CIDP及复发中的疗效。强的松成为在CIDP治疗的里程碑。产生临床缓解的可能性大于IVIG或血浆置换给药方案无共识，给药方案应该个体化最大获益见于治疗1-6个月后，大约90%的患者类固醇后2个月开始改善复发常见口服糖皮质激素减少CIDP损伤 纯粹的运动障碍的CIDP患者使用类固醇治疗后几天内可能会出现症状加

13、重，这种症状加重是暂时的激素预后：有 效，且年龄小，肢体肌力仍保留较完整，同时不伴有自主神经功能症状，越早期应用疗效越好注意副反应文献方案举例文献方案举例 口服 泼尼松龙：60mg/d，qd 持续5周，逐渐减量 甲泼尼龙：500mg，每周1次 隔日疗法：泼尼松1.5毫克/公斤qod隔天早上 静脉：严重的患者 甲强龙静滴(1000MG qd),4-5天,然后大剂量口服强的松口服。直到症状明显改善 减量：对于临床状况稳定的患者，可每2-4周逐渐减量5-10mg。若在减量期间症状复发，则通常需要重新增加至少10-20mg的剂量 口服和静脉使用糖皮质激素的疗效相当CIDP治疗推荐对于重症和暴发性CID

14、P患者，我们建议用快速免疫调节治疗，如IVIG或血浆交换，优先选择IVIG病情更为隐匿的患者，建议初始治疗用糖皮质激素或另一种免疫抑制药物。需要进行长达12周的起始剂量的糖皮质激素治疗来判断是否有疗效大多数患者迟早会复发：IVIG或血浆置换反应良好的患者可能需要反复治疗；激素治疗的复发也很常见，尤其是减量时，通常需要重新增加至少10-20mg急性脊髓炎 诊断标准：脊髓损伤所致感觉运动自主神经功能障碍 症状体征对称 明确的感觉障碍平面 无脊髓压迫症依据 脑脊液白细胞诊断，IgG 指数增高，或MRI增强病灶 4小时-21天达高峰 除外其他疾病：治疗1静脉激素治疗通常是急性TM的最佳选择，尽管有争议

15、。文献中：静脉甲基强的松龙(1000毫克)、3-5天后期方案需基于临床过程和MRI表现治疗2 激素效不佳：血浆置换 复发：慢性免疫调节疗法：其他：神经保护重症肌无力诊断依据（）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后 缓解。（）药理学特征：肌肉注射胆碱酯酶抑制剂甲 基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有项阳性 者，即为新斯的明试验阳性。（）电生理学特征：低频检查发现波幅递 减以上；测定的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。（）血清学特征：可检测到 或抗 抗体。在 临床特征的基

16、础上，具备药理学特征和或神经电生理学，以及血清学特征，可确定诊断。重症肌无力危象治疗对症治疗(抗胆碱酯酶药)长期免疫调节治疗(糖皮质激素以及其他免疫抑制剂)快速免疫调节治疗血浆置换术以及静脉给予免疫球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG)外科治疗(胸腺切除术)眼肌型2/3,1/3抗胆碱酯酶抑制剂免疫抑制剂治疗:有争议血浆置换和静脉给予免疫球蛋白：无效对伴有胸腺瘤的患者，推荐胸腺切除术全身型对症治疗：长期免疫治疗 对于吡斯的明治疗后仍有显著症状或吡斯的明治疗有短暂疗效后又出现症状的全身型重症肌无力糖皮质激素；会给MG带来显著的短期益处短暂性病情恶化，10%的患者

17、出现需要机械通气同时接受血浆置换或 IVIG治疗肌无力危象的住院患者中，才最常以大剂量开始使用糖皮质激素减量不宜过快甲泼尼龙静脉冲击疗法减量期间如果症状复发，则可能需要在当前剂量的基础上增加至少10-20mg其他的免疫调节疗法，如硫唑嘌呤其他免疫抑制治疗常和糖皮质激素联用：目的是缓慢完全撤用类固醇重症肌无力-2012中国专家共识小剂量递增疗法mg晨顿服，每增加mg直至足量，通常周内起效，周效果最为显著。视病情变化调整药物剂量，如病情稳定并趋好转，可维持周后逐渐减量。每周减mg，至mg后每周减mg，直至隔日服用最低有效剂量国外方案：逐渐增加剂量的强的松减少恶化强的松10 25 mg qod,逐渐

18、增加剂量(10 mg剂量)60 80mg隔天如果症状控制不满意,我们增加剂量100mg隔天达到最大限度的改善(通常4-16周后)，然后逐渐减量。每2周减少10mg，直到30mg隔天。之后,按照每2周2.5mg减量，直到达到7.5 mg隔天如果为全身型，小剂量递增开始时可启动免疫抑制剂治疗重症肌无力重症肌无力-2012-2012中国专家共识中国专家共识 大剂量递减疗法较常用，大剂量递减疗法较常用，2012中国专家共识使用方法：醋酸泼尼松（）晨顿服 通常周内起效，周效果 最为显著。视病情变化调整药物剂量，如病情稳定 并趋好转，可维持周后逐渐减量。每 周减，至 后每周减，直至隔日服用最低有效剂量。国

19、外观点：强的松60-80mg qod 达到最大限度的改善(通常4-16周后),然后逐渐减量。每2周减少10毫克,直到30毫克隔天。之后,按照每2周2.5毫克减量,直到达到7.5 mg隔天但有加重病情的危险，需住院密切观察下使用。重症肌无力重症肌无力-2012-2012中国专家共识中国专家共识激素冲击治疗如病情危重，在经过良好医患沟通并做好充分机械通气准备下，可使用糖皮质激素冲击治疗，2012中国专家共识使用方法：甲泼尼龙静脉注射，然后改为静脉注射；或地塞米松静脉注射周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松按体质量（）晨顿服。症状缓解后，维持周后逐 渐减量，每周减，至后每周减，直至隔日服用最低有效剂量（糖皮

20、质 激素剂量换算关系为：醋酸泼尼松甲泼尼 龙地塞米松）。国外观点：在重症病人,每日高剂量GC治疗应在快速起效的治疗(血浆置换或IVIg)临床症状稳定后尽快开始，以避免症状加重。肌无力危象呼吸肌无力会导致呼吸衰竭快速治疗 血浆置换法和静脉注射免疫球蛋白长期免疫调节治疗-大剂量糖皮质激素；其他的免疫调节疗法，如硫唑嘌呤通气支持及撤机-停用抗胆碱酯酶药物至快速治疗有效时多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）多 发 性 肌 炎(p o l y m y o s i t i s,P M)和 皮 肌 炎(dermatomyositis,DM)：特发性炎症性肌病 女性患者多见，发病高峰年龄为40-50岁 近端骨骼肌

21、对称性无力。典型的皮肌炎有几种特征性的皮疹 早期患者即使有严重肌无力也通常无肌萎缩 肌酶/自身抗体/血清肌红蛋白和尿肌红蛋白水平增高/红细胞沉降率/组织病理学/肌电图/磁共振成像 治疗目的：增强剂量，避免肌肉外并发症，DM还需缓解皮肤症状皮质类固醇激素是目前公认的治疗PM/DM首选药物。激素的用法尚无统一标准原则：首先大剂量治疗几个月控制疾病/缓慢减至最低有效剂量治疗，9到12个月多发性肌炎和皮肌炎诊疗指南2010糖皮质激素l.强的松2 mgkg“d-I(60100 msa)或等效剂量的其他糖皮质激 素。常在用药12个月后症状开始改善，然后开始逐渐减量。激素的减量应遵循个体化原则。减药过快出现

22、病情复发。2.静脉冲击治疗：（对于严重的肌病患者或伴严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺问质病变的患者），可加用甲泼尼龙冲击治疗，方法是甲泼尼龙每日5001000 mg，静脉滴注。连用3 d。3.隔日方案注意：类固醇肌病是一种重要的糖皮质激素的副作用,缓慢进展的近端肌肉无力,可以模仿复发。疗效评估 定期评估肌力，肌肉容积 激素治疗失败，加用其他免疫抑制剂前，需考虑3个可能性 诊断问题 激素性疾病 未发现的叠加的恶性疾病其他免疫抑制剂合用这些药物可以减少激素剂量，从而减少副反应 与激素同时给予 单用激素无效时给予 有激素禁忌症 如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤病毒性脑炎 病理改变：脱髓鞘病变，炎症细胞浸润，脑实

23、质充血、水肿、出血、坏死，胶质增生。激素冲击疗法：免疫抑制作用、改善神经传导功能、减轻脑水肿、促进损伤组织的功能恢复 糖皮质激素用于治疗急性病毒性脑炎的疗效尚未被证实 但是，尽管早期抗病毒治疗,HSVE)仍然是一个威胁生命有较高死亡率和发病率高的疾病动物实验证据 据报道,大鼠模型皮质类固醇治疗可能减少病毒复制 动物实验：早期激素和延迟激素（感染72小时后）治疗；实验提示延迟治疗与实验动物中的神经保护及存活率增高有关 在实验性动物，在抗病毒治疗后，仍然可观察到慢性进行性核磁共振成像(MRI)异常。研究展示阿昔洛韦和皮质类固醇治疗不影响大脑的病毒载量的情况下，可改善远期颅内结构的改变 继发性的免疫

24、机制而不是直接病毒损伤机制可能在疾病发生发展中发挥关键作用的结果。临床证据 患者，在抗病毒治疗后，仍然可观察到慢性进行性核磁共振成像(MRI)异常。在年轻HSVE患者的大脑,疾病3到10年后仍有炎症反应,可能是继发性神经炎症反应的结果。尸体解剖研究表明,HSVE组织学变化不仅发生在病变部位,也在病变的远隔部位。活体ECT研究，发现在病变急性期后可发现新病灶。而且发现持续的小胶质细胞激活证据。严重HSVE，应在时间窗内使用糖皮质激素 据报道甚至单独使用皮质类固醇治疗HSVE。也可成功,可能通过抑制这些不必要的神经炎症机制。大剂量皮质类固醇疗法是有效的,尤其对于意识障碍,急性病毒性脑炎的一个重要的

25、预后因素。激素机制 此外,皮质类固醇治疗可能减弱宿主大脑反应,如细胞因子、前列腺素生产（可能在临床症状体征的产生中发挥重要作用）。与使用ACTH、强的松、地塞米松相比,大剂量mPSL脉冲疗法被认为具有快速和强大的抗炎和免疫抑制剂的效果。此外,高剂量mPSL治疗报道减少脂质peroxidation诱发的膜损伤（中枢神经系统损伤实验中，继发于创伤性诱发的退行性级联反应中的一个关键事件）。另一方面,脑水肿的组织学观察到6 7例急性病毒性脑炎1。因此,也有可能,皮质类固醇治疗有利于减少脑水肿从而改善意识水平。争议点 抗病毒治疗可以阻止病毒复制，但不抑制炎症反应。激素有争议的,因为他们的免疫抑制特性,这

26、可能导致加速中枢神经系统内病毒复制和传播在,从而增加病死率。长期使用激素有许多副反应。方案：结核性脑膜炎 脑膜炎、颅内结核瘤 和椎管内结核性蛛网膜炎 推荐当临床上高度怀疑中枢神经系统(CNS)结核病(TB)时，应开始特异性抗结核化学治疗。抗结核治疗 降颅压治疗 保肝治疗 激素治疗结核性脑膜炎治疗激素使用指征 基于紧急警告性体征的辅助性治疗的具体临床指征包括：化学治疗开始时或之前从一个阶段进展到下一个阶段的患者，尤其是满足下列几种情况中的任何一种时。出现急性“脑炎”表现的患者，尤其是当脑脊液开放压大于或等于400mmH2O时或者如果有脑水肿的临床或CT证据。患者证实存在“治疗矛盾”，即抗结核化疗

27、开始后临床体征加重(例如，发热、精神状态改变)。脊髓阻滞或初期阻滞(CSF蛋白500mg/dL且持续上升)。头部CT发现基底脑膜显著强化(预示基底节梗死的风险增加)或者中度或进展性脑积水。脑内结核瘤的患者，颅内水肿与占位效应不成比例，同时存在任何临床神经系统体征(意识状态改变或局灶性神经功能缺损)。辅助糖皮质激素治疗无论在成人还是儿童结核性脑膜炎患者中，均有益处。地塞米松治疗组的死亡率显著降低。随访9个月，问卷形式评估，发现残留的神经功能缺损或残疾无可证实的减少。儿童儿童：泼尼松治疗可使死亡率显著降低；IQ高于75的比例显著更高；加强颅底渗出物和结核瘤的消退。激素方案举例自身免疫性脑炎自身免疫

28、性LE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特点。治疗目前针对抗NMDA受体脑炎没有治疗的标准。患者可能需要数周或数月的重症监护支持 肿瘤摘除 免疫治疗 一线 甲强龙、(1g/d，持续5日)IG、0.4g/(kgd)，持续5日 PE(操作困难)联合 二线（10天无效）Rituximab(中文名:美罗华)利妥昔单抗注射液 环磷酰胺 （在成人中,Dalmau等建议以美罗华(375 mg/m2)伴首剂环磷酰胺(750 mg/m2)。每周以美罗华是持续4周,环磷酰胺每个月给药，直至显示重要的临床改善迹象和血清和CSF滴度降低）其他丛集性头痛痛性眼肌麻痹面神经炎谢谢 谢谢