缺血再灌注损伤(IRI)医学部病理生理学课件.pptx

1、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤(IRI)北京大学医学部病理生理教研室北京大学医学部病理生理教研室 12各脏器对无氧缺血的耐受能力各脏器对无氧缺血的耐受能力大脑大脑-4-6-4-6分钟分钟小脑小脑-10-15-10-15分钟分钟延髓延髓-20-25-20-25分钟分钟心肌和肾小管细胞心肌和肾小管细胞-30-30分钟分钟 肝细胞肝细胞-1-2-1-2小时小时肺组织肺组织-大于大于2 2小时小时3缺血性疾病心脏：心脏：冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死脑脑：脑血管痉挛、脑血管狭窄，脑梗塞脑血管痉挛、脑血管狭窄，脑梗塞四肢：四肢：血栓，骨折，长期卧床，血栓闭塞血栓，骨折，长期卧床，血栓闭塞性性 脉管炎、

2、糖尿病足脉管炎、糖尿病足外伤：外伤：休克，休克，DICDIC手术：手术：止血带（骨科手术，整形手术）止血带（骨科手术，整形手术）4溶栓溶栓介入：介入：PTCAPTCA，支架，支架 动脉搭桥术动脉搭桥术休克治疗的进步休克治疗的进步5治疗手段改进治疗手段改进6治疗手段改进治疗手段改进体外循环体外循环 断肢断肢再植再植 器官移植器官移植缺血后复灌缺血带来的直接损伤缺血带来的直接损伤缺血再灌注带来的间接损缺血再灌注带来的间接损伤伤1955 年年，Sewell 结扎狗冠状动脉结扎狗冠状动脉 后，如突然解除结扎，恢复血流后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。，动物室颤而死亡，临床类同。9

3、1960 年年，Jennings第一次提出心第一次提出心 肌再灌注损伤的概念。肌再灌注损伤的概念。在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重。缺血心肌的损伤反而加重。1967年年，Bulkley 和和Hutchins发现冠脉发现冠脉 搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反 常性坏死。常性坏死。1981年年，Greenberg等证实猫小肠缺等证实猫小肠缺血血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。器官缺血后恢复血供：休克、冠器官缺血后恢复血供：休克、冠脉脉 痉挛、痉挛、心脏骤停后复苏心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥

4、、血管再通术：动脉搭桥、PTCAPTCA、溶栓疗法、溶栓疗法 体外循环术体外循环术器官移植及断肢再植术器官移植及断肢再植术缺血器官缺血器官在在恢复血液灌恢复血液灌注注后后缺血缺血性性 损伤进一步加损伤进一步加重重的现象，称为缺血的现象，称为缺血-再再 灌灌 注注 损损 伤伤 （ischemia-reperfusion injury,IRI）。缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤1213氧反常氧反常钙反常钙反常pHpH反常反常低氧低氧/缺氧缺氧正常氧供正常氧供无钙无钙含钙含钙损伤加重损伤加重酸中毒酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒原因和影响因素原因和影响因素14 原原 因因1 1组织器官缺血后恢复血液供组织器

5、官缺血后恢复血液供应应新医疗技术的应用新医疗技术的应用2 2缺缺 血血再灌注再灌注影影响因素响因素1 1、缺血时间、缺血时间过 短功能恢复功能恢复坏死坏死过 长2 2、侧支循环、侧支循环3 3、需氧程度、需氧程度4 4、再灌注条件、再灌注条件17影影响因素响因素发发 生生 机机 制制18自由基自由基钙超载钙超载白细胞的激活白细胞的激活20自自 由由 基基自由基自由基(Free(Free RadicalsRadicals )：指外层轨道上有未配对电子的原子、原子指外层轨道上有未配对电子的原子、原子 团或分子的总称。团或分子的总称。2122 概概 述述帮助传递能量帮助传递能量杀灭细菌和病毒、寄生虫

6、杀灭细菌和病毒、寄生虫 参与排出毒素参与排出毒素作作用用23来 源组织细胞的新陈代谢组织细胞的新陈代谢 各种辐射各种辐射汽车尾气汽车尾气香烟、厨房油烟香烟、厨房油烟 生生活不规活不规律律:熬夜熬夜 过重过重的心理负担的心理负担 概概 述述24自由基与疾病1.1.脂褐素的沉积脂褐素的沉积2.2.器官组织细胞的破坏与减少器官组织细胞的破坏与减少3.3.免疫功能的降低免疫功能的降低 概概 述述25自由基与疾病肿瘤、冠心病、老年肿瘤、冠心病、老年 性性痴呆、白内障、糖痴呆、白内障、糖 尿病、尿病、酒精性肝损伤酒精性肝损伤、过敏症、炎症、免、过敏症、炎症、免 疫疫力低下、帕金森氏力低下、帕金森氏 病病

7、概概 述述1自由基的分类自由基的分类氧自由基氧自由基:由氧衍生的自由基由氧衍生的自由基超氧阴离子超氧阴离子（superoxidesuperoxide anion,anion,O O2 2 ）羟自由基羟自由基（hydroxylhydroxyl radical,radical,OHOH）-活性活性氧氧(ROS)：化学性质活泼的含氧物质。化学性质活泼的含氧物质。超氧阴离子，羟自由基，单线态超氧阴离子，羟自由基，单线态氧氧 (1 1O O2 2)，过氧化过氧化 氢氢(H(H2 2O O2 2）常见的氧自由基及活性氧常见的氧自由基及活性氧名 称代 号主 要 作 用超 氧 化 物 阴 离 子2氧 自 由

8、基 连 锁 反 应 的 启 动 者，使 生 物 膜、激 素 和 脂 肪 酸 过 氧 化。羟 自 由 基OH作 用 最 强 的自 由 基，可破 坏 氨 基 酸、蛋 白 质、核 酸 和 糖 类；破 坏 红细胞（溶 血）过 氧 化 氢H2O2过 渡 型 氧 化 剂，主 要 使 巯 基 氧 化，可 氧 化 不 饱 和 脂 肪 酸。单 线 态 氧1O2氧 分 子的 激 发状 态，亲 电 子性 强，在 光作 用 下可 由 O2 直 接 产生，对细 胞 有 杀 伤 作 用。脂 质 过 氧 化 物ROOH易 于 分 解 再 产 生 自 由 基，腐 化 脂 肪，破 坏 DNA，可 与 蛋 白 质 交 联 使之

9、形 成 变 性 交 聚 物。O 脂性自由基脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生 成的中间代谢产物成的中间代谢产物多聚不饱和多聚不饱和 脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由烷氧自由基基LO 烷过氧自由烷过氧自由基基L O O 其它其它29精氨酸精氨酸N O SN O氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根 O N O O-RF FURCHGOTT1998 Nobel Laureate in MedicineLOUIS J.IGNARROFERID MURAD312自由基的代谢自由基的代谢氧自由基线线 粒粒 体体9899%O2A TP12%NADPH氧化酶氧化酶

10、 黄嘌呤氧黄嘌呤氧化酶化酶P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离超氧阴离子子 O2-羟自由羟自由基基 O H单线态氧单线态氧1O2S O DH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶髓过氧化物酶（MPO）清清 除除霍金与霍金与CuZn-CuZn-SODSOD突变所致的脊髓侧索硬化症突变所致的脊髓侧索硬化症3自由基增多的机制自由基增多的机制1.1.黄嘌呤氧化酶生成增多：黄嘌呤氧化酶生成增多：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XOXO)10%10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XDXD)90%90%CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶

11、CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶缺血ATPATPCaCa2+2+超载超载缺血,缺氧补体 趋化物质中性粒细胞 聚集,耗氧氧被催化生成 大量氧自由基中性粒细胞 的呼吸爆发 (respiratory burst)2.2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活3.3.线粒体功能受损线粒体功能受损O2线线 粒粒 体体9899%A TP氧自由基Mn-SOD代偿调节作用代偿调节作用氧化产生氧自由基氧化产生氧自由基4.4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化缺氧缺氧交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多394自由基引起损伤的机制自由基引起损伤的机制（1 1）

12、破坏膜的正常结构）破坏膜的正常结构（2 2）膜蛋白功能受抑）膜蛋白功能受抑（3 3）促进自由基及其它生物活性物质生成）促进自由基及其它生物活性物质生成（4 4）ATPATP生成障碍生成障碍膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强1.1.流动性流动性 通透性通透性蛋白质蛋白质 断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋 白质交联白质交联-S-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OH HO从氧化的脂肪从氧化的脂肪 酸释出的酸释出的丙二醛丙二醛MDAMDA抑制酶活性、蛋白质变性、抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变受体

13、构型改变蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制2.2.80%80%由由OHOH所致所致核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏3.3.43钙超载钙超载44钙超载：钙超载：指各种原因引起细胞内指各种原因引起细胞内Ca2+含量异常增多，引起细胞结构损伤和组含量异常增多，引起细胞结构损伤和组 织器官功能代谢障碍的现象。织器官功能代谢障碍的现象。细胞细胞外外Ca2+细胞细胞内内Ca2+451细胞内细胞内CaCa2+2+稳态调节稳态调节Ca2+进入胞液途径质膜钙通道质膜钙通道电压依赖性电压依赖性C Ca a2 2+通道（通道（VOCVOC）受体操纵性受体操纵性CaCa2+2+通道通道（ROCROC）细胞内钙库释放通道细胞

14、内钙库释放通道46Ca2+离开胞液的途径NaNa +-Ca-Ca 2+2+载体载体Ca2+2+B PrCaCa2 2+泵、泵、NaNa+-Ca-Ca2+2+交换、交换、CaCa2+2+-H-H+交换交换Ca 2+2+Ca 2+2+Ca2+泵Ca2+Ca2+肌浆网肌浆网Ca2+e：10-3M线粒线粒体体CaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC472钙超载的机制钙超载的机制NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常1.1.3Na+/Ca2+胞内高胞内高Na+：直接影响直接影响Na+48NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常1.1.胞内高胞内高H+：间接影响间接影响3Na

15、+/Ca2+Na+/H+Na+H+49NaNa+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常1.1.蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）激活：激活：儿茶酚胺儿茶酚胺 间接影间接影响响50生物膜损伤生物膜损伤2.2.通透性通透性细胞膜损伤细胞膜损伤 肌浆网膜损伤肌浆网膜损伤 线粒体膜损伤线粒体膜损伤513钙超载引起损伤的机制钙超载引起损伤的机制促进氧自由基生成促进氧自由基生成 加重酸中毒加重酸中毒破坏细胞（器）膜破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 激活多种酶激活多种酶白细胞的激活白细胞的激活粘附分子粘附分子 趋化因子趋化因子1白细胞增多的机制白细胞增多的机制白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞粘附分子粘附分

16、子趋化因子趋化因子微血管血液流变学改变：白细胞粘附微血管血液流变学改变：白细胞粘附2白细胞介导损伤的机制白细胞介导损伤的机制微血管损伤微血管损伤1.1.无复流现象无复流现象：指解除缺血原因后血流重指解除缺血原因后血流重新开放，缺血组织得不到充分血液灌流的现象。新开放，缺血组织得不到充分血液灌流的现象。微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放 微血管通透性增高微血管通透性增高血液流变学改变血液流变学改变 白细胞粘附聚集、白细胞粘附聚集、血流缓慢血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀 缩缩血管物质血管物质 扩血扩血管物质管物质

17、微血管通透微血管通透性性 自由基、粒细胞自由基、粒细胞释放大量致炎物质释放大量致炎物质细胞损伤细胞损伤2.2.中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基 无复无复流流致炎因子致炎因子 钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O2Ca2+细胞坏死细胞坏死再灌再灌注注 缺血损缺血损伤恢复伤恢复器官功能的改变器官功能的改变59心肌的变化心肌的变化1心功能的变化心功能的变化心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低1.1.心肌顿抑心肌顿抑可逆性可逆性 损伤损伤不可逆不可逆 性损伤性损伤心肌舒缩心肌舒缩 功能功能器质性器质性 损伤损伤1心功能的变化心功能的变化心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低1.1.心肌顿心肌顿抑抑（myo

18、cardialmyocardial stunningstunning ）:在再灌注血流已恢复后一定时间内，心肌在再灌注血流已恢复后一定时间内，心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。出现的可逆性收缩功能降低的现象。可逆性可逆性I-R损伤损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙 转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通 离子泵离子泵线粒体线粒体 损伤损伤收缩蛋收缩蛋 白损伤白损伤钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性心心 肌肌 舒舒 缩缩 功功 能能 (可逆性抑制可持续可逆性抑制可持续12小时小时)再灌注性心率失常再灌注性

19、心率失常2.2.室性心动过速室性心动过速 和心室颤动和心室颤动再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除心肌动作电位后延迟后除极极 的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变 纤颤纤颤阈降低阈降低NO减少减少2心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化心肌代谢心肌代谢 变化变化ATP含量降低含量降低 ATP 合成合成的前体物质不足的前体物质不足缺缺 血心血心肌对氧利用障碍肌对氧利用障碍653心肌超微结构的变化心肌超微结构的变化细胞膜破坏细胞膜破坏肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏 线粒体损伤线粒体损伤心肌超微心肌超微 结构变化结构变化66脑的

20、变化脑的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征征1脑能量代谢变化脑能量代谢变化脑氨基酸代谢变化脑氨基酸代谢变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）2脑氨基酸代谢的变化脑氨基酸代谢的变化69脑组织学变化脑组织学变化脑水肿脑水肿脑细胞坏死脑细胞坏死3脑组织学变化脑组织学变化其它的变化其它的变化肠缺血肠缺血-再灌注损伤再灌注损伤黄嘌呤酶活性高黄嘌呤酶活性高缺血时产生大量自由基缺血时产生大量自由基 粘膜损伤为主要特征粘膜损伤为主要特征:上

21、皮细胞损伤、炎性细胞上皮细胞损伤、炎性细胞浸浸 润、出血和溃疡润、出血和溃疡肾缺血肾缺血-再灌注损伤：线粒体的损伤，再灌注损伤：线粒体的损伤，急性肾小管坏死急性肾小管坏死肝缺血肝缺血-再灌注损伤再灌注损伤：肺气肿、肺水肿肺气肿、肺水肿肝缺血肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 骨骼肌缺血骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤伤防治基础防治基础73缩短缺血时间缩短缺血时间采用低压、低温再灌注采用低压、低温再灌注 清除自由基清除自由基减轻钙超载减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应中性粒细胞抑制剂的应用用有志者事竟成破釜沉舟 百二秦关终属楚苦心人 天不负 卧薪尝胆 三千越甲可吞吴谢谢谢谢！76经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内 成形术成形术（PTCA）放置支架放置支架冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后79断肢再植断肢再植体外循环体外循环80