胃癌NCCN指南更新及解读副本解读课件.pptx

1、2015年胃癌NCCN指南更新及解读基于2015 NCCN Gastric Cancer guideline V1P-XLD-2015.01-035 Valid Until 2017.01.2015年NCCN指南更新关键点是否是否D2手术手术成为T2N0期的复发高危因素 D2手术的重要性手术的重要性 D2+术后辅助化疗术后辅助化疗适用范围扩大至T2N0 亚洲标准模式的适用范围扩大亚洲标准模式的适用范围扩大在胃癌全身治疗原则中，对于治疗方案的描述由“化疗”转变为“全身治疗全身治疗”在化疗方案发展的同时，靶向治疗地位提升在化疗方案发展的同时，靶向治疗地位提升胃癌基因风险评估胃癌基因风险评估全面更新

2、 通过基因监测早诊断，早处理通过基因监测早诊断，早处理 胃癌术后局部复发或寡转移的治疗胃癌术后局部复发或寡转移的治疗.目录可切除胃癌的手术胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗胃癌的基因风险评估.2015年NCCN指南对手术的推荐可切除胃癌可切除胃癌Tis或或T1a内镜下切除内镜下切除外科手术外科手术T1b外科手术外科手术T2，任何，任何N外科手术外科手术术前化术前化/放放化疗化疗外科手术外科手术u EMR或或ESDu D1胃切除术胃切除术或或改良改良的的D2淋巴结清扫淋巴结清扫术术u 至少至少切取切取15枚淋巴结枚淋巴结进行检查进行检查.NCCN指南推荐EMR和ES

3、D用于早期胃癌的治疗lEMR或ESD治疗应用于满足下列条件的早期胃癌，治疗已足够。病灶直径2cm组织病理学为高或中分化浸润深度未超过粘膜下层浅肌层无脉管浸润有明确的侧面和深处边界在小的早期胃癌中，ESD对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR更有效，但要求术者具备更高的技巧和完备的器材，而且可伴发相关的并发症如穿孔等。l日本胃癌指南推荐EMR或ESD用于直径2cm且无溃疡形成的早期胃癌。l以下情况被认为EMR或ESD切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术治疗早期胃癌：病理证实为低分化、证实具有脉管浸润、侵犯粘膜下层深肌层，侧面或深处边缘阳性，或淋巴结转移。.日本回顾性研究显示ESD整

4、块切除肿瘤在早期胃癌治疗中更具优势Ichiro O,et al.Gastric Cancer 2006;9:262270.5661.192.773.60102030405060708090100整块切除率治愈性切除率EMR（n=411）ESD（n=303）切除率（%）99.792.598.597.6889092949698100102总生存率无残留/无复发率EMR（n=411）ESD（n=303）3年（%）p0.01p=0.04p=NSp0.01.对于进展期可切除胃癌D2根治术是指南公认的亚洲标准术式亚洲指南均推亚洲指南均推荐荐D2根治术根治术在东亚，在东亚，D2淋巴结根治术淋巴结根治术是可治

5、愈胃癌的标准术式是可治愈胃癌的标准术式.Songun I et al.Lancet Oncol 2010;11:439-49.NCCN指南基于Dutch研究15年随访的结果推荐D2手术D2相比D1手术能提高长期生存率，显著降低胃癌相关死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）p=0.34OS（%）随机后年份随机后年份D2 vs.D1 HR 0.74，p=0.01D1(n=380)D2(n=331)D1(n=380)D2(n=331).NCCN指南推荐保留胰脾的改良D2根治术Songun I et al.Lancet Oncol 2010;11:439-49.22%35%051015202530

6、3540D1（n=339）D2（n=206）HR：1.34；95%CI：1.09-1.65p=0.006保留胰脾手术，15年OSDutch研究亚组分析研究亚组分析.2014年发表的系统性分析显示保留胰脾的D2手术胃癌相关死亡风险显著降低D2手术有更优的趋势手术有更优的趋势排除较多患者排除较多患者接受胰脾切除术的接受胰脾切除术的研究后，研究后，D2手术明显优于手术明显优于D1手术手术胃癌相关死亡胃癌相关死亡风险风险胃癌相关死亡胃癌相关死亡风险风险BJS 2014;101:595604.虽然东西方标准术式不同但“至少切取15枚淋巴结”已成为共识卫生部胃癌诊疗规范（2011年版）.2014年ASCO

7、发表的大型研究显示胃癌术后总生存率与淋巴结清扫数目呈正相关分期分期n淋巴结中淋巴结中位清扫数位清扫数0-1516-2526+HRHRCIHRCIT1-2N011,685(34%)910.750.69-0.810.720.64-0.82T-2N17,130(20.7%)910.830.77-0.890.620.56-0.70T3N03,112(9.1%)1110.720.64-0.820.630.51-0.77T3N17,141(20.8%)1110.790.74-0.850.590.53-0.66T1-2N2-31,890(5.5%)1610.760.68-0.860.520.44-0.61T

8、3N2-33,422(10%)1610.740.68-0.800.650.58-0.73对临床特征和基线特征进行多因素分析并根据疾病分级进行分层后发现，总生存率与淋巴结清扫总生存率与淋巴结清扫数目呈正相关。数目呈正相关。淋巴结中位清扫数：11（0-90+）；65.7%的患者淋巴结清扫15个；44.6%的患者淋巴结清扫不足10个。2014 ASCO Oral Abstract Session,Ab 4012.调用了美国国立癌症数据库中1998-2011年间所有接受全胃切除、远端胃切除和近端胃切除的210,839例患者的数据。61,950名患者符合入组标准。淋巴结清扫数目采用了Wilcoxan秩和

9、检验。总生存的分析采用了Cox比例风险模型。.手术模式小结指南指南推荐对于局部可切除肿瘤的患者推荐对于局部可切除肿瘤的患者，胃切除术联合，胃切除术联合D1或者或者是是改良的改良的D2淋巴结淋巴结清扫术清扫术，并并至少切取至少切取15枚淋巴结枚淋巴结进行进行检查，亚洲标准术式为检查，亚洲标准术式为D2。指南指南强调强调胃癌胃癌D2手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行。D2手术中手术中不再推荐预防性胰腺不再推荐预防性胰腺切除切除和脾和脾切除。切除。.目录可切除胃癌的手术胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗胃癌的基因风险评估.胃

10、癌围手术期治疗模式经过了长时间的探索2001200620072012欧洲北美日本中韩韩国手术为主要手段的治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提高胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗的意义结果进一步支持D2术后辅助化疗1990术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间2011D2手术+辅助化疗疗效达到目前最佳.围手术期治疗小结l2011年以前，NCCN推荐的围手术期治疗方案均基于欧美研究，与亚洲实际情况有差距。l2012年起，可切除可切除胃癌亚洲治疗模式：胃癌亚洲治疗模式：D2手术手术+辅助化疗辅助化疗正式纳入NCCN指南标准治疗，用于T3-4任意N或任意T，N+患者u 2015年NCCN指南

11、再次更新，将D2手术手术+辅助化疗辅助化疗的适用范围扩大至T2N0期患者.目录可切除胃癌的手术胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗胃癌的基因风险评估.2015年转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗原则对于转移性腺癌，如果对于转移性腺癌，如果HER2过表达，可以在化疗基础上添加曲妥珠单抗。过表达，可以在化疗基础上添加曲妥珠单抗。与顺铂和氟嘧啶联合（一线治疗为1类）与其他药物联合（2B类）曲妥珠单抗不推荐与蒽环类药物联合一线一线治疗治疗两种细胞毒性药物方案因为毒性较低优先选择，三药方案可在身体状况良好的病人中考虑，并且可接受充足的毒性评估。优选方案优选方案：DCF（多西他赛，

12、顺铂和氟尿嘧啶）（1类）DCF调整方案 多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶（方案改良）多西他赛，奥沙利铂和氟尿嘧啶 多西他赛，卡铂和氟尿嘧啶（2B类）ECF（表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶）（1类）ECF调整方案（1类）表柔比星，奥沙利铂和氟尿嘧啶 表柔比星，顺铂和卡培他滨 表柔比星，奥沙利铂和卡培他滨 氟尿嘧啶和伊立替康（1类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和顺铂（1类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂其他方案其他方案:紫杉醇和顺铂或卡铂多西他赛和顺铂多西他赛和伊立替康（2B类）氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）多西他赛紫杉醇转移或局部进展胃癌的全身转移或局部进展胃癌的全身治疗原则治疗原则.氟尿嘧啶类联合铂类

13、是权威指南公认的一线化疗优选方案ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。ESMO20142两药方案：一般为氟尿嘧啶和铂类联合三药方案：适用于体力状况好的患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者卫生部诊疗卫生部诊疗规范规范20112静脉滴注静脉滴注 5-FU和口服卡培他滨在不影响疗效的前提下可互换和口服卡培他滨在不影响疗效的前提下可互换使用使用一线优选方案中多为以氟尿嘧啶类和铂类为基础的方案-DCF（1类）及其改良方案（2类）-ECF/EOF/ECX/EOX(1类)-卡培他滨/5-FU联合顺铂(1类)-卡培他滨/5-FU联合奥沙利铂（2A类）.荟萃分析

14、证实：含卡培他滨方案较含5-FU方案显著延长OS达1.2个月REAL-2（ECF/ECX/EOF/EOX）和ML17032（XP vs.FP）的荟萃分析，分析共纳入1318名胃食管癌症患者，目的是探讨在这一类患者一线化疗中口服卡培他滨的生存获益是否优于静脉注射5-FU。分析主要终点是OS，次要终点是PFS和RR。荟萃分析结果显示，卡培他滨组OS显著优于5-Fu组，HR 0.87(95%CI 0.770.98,P=0.027)。在60岁的患者中，卡培他滨疗效更优。RR：显著显著提高提高7.2%A.F.C.Okines,et al.Ann Oncol.2009;20(9):1529-1534.中中

15、位位OS：显著显著延长延长1.2个个月月38.4%45.6%34%36%38%40%42%44%46%5-FU组希罗达组OR:1.38；95%CI:1.10-1.73p=0.0062853222502602702802903003103203305-FU组希罗达组mOS（天）HR:0.87；95%CI:0.77-0.98p=0.027OS：总生存期；RR：缓解率.2015年指南对晚期一线的唯一更新FOLFIRI方案由2A级优选升至1类优选一项前瞻性开放性，随机III期研究，在法国71家中心进行。研究纳入416名晚期胃(65%)或EGJ腺癌患者，随机接受ECX或FOLFIRI一线化疗，二线方案相

16、互交换。研究目的是对比晚期胃癌ECX和FOLFIRI一线化疗的疗效安全性。研究主要终点是一线化疗的TTF（至治疗失败时间）。J Clin Oncol 2014;32:3520-3526.5.299.495.759.72012345678910PFSOSECX(n=209)FOLFIRI(n=207)p均为NSHR,0.77;95%CI,0.63 to 0.93;P=0.008研究结果显示，FOLFIRI方案在晚期胃癌一线化疗中较EOX，TTF显著延长，PFS和OS无显著差异，安全性更好，NCCN将其更新为1类推荐.晚期胃癌患者的中位生存期(月)1.N Engl J Med 2008;358:3

17、6-46.2.Kang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.3.Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687-697.靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升9.39.39.99.910.311.213.80246810121416FPEOFECFECXXPEOXH+XP/FP1 1年年.2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代Bang YJ,et al.Lancet.2010;376(9742):687-97.时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合

18、部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前目前NCCN指南对于指南对于HER2检测和抗检测和抗HER2治疗的推荐均是基于治疗的推荐均是基于ToGA研究研究.胃癌HER2检测得到国内外指南的重视胃癌HER2检测指南.中华病理学杂志 2011;40(8):553-557.2011年年胃癌胃癌HER2检测指南检测指南检测检测流程流程2NCCN推荐不能手术的局部进展，复推荐不能手术的局部进展，复发或者转移性的胃及胃食管结合部发或者转移性的胃及胃食管结合部腺癌，正考虑使用曲妥

19、珠单抗治疗腺癌，正考虑使用曲妥珠单抗治疗的患者，使用免疫组化（的患者，使用免疫组化（IHC）和荧）和荧光原位杂交（光原位杂交（FISH）或其他原位杂）或其他原位杂交方法检测交方法检测HER2-neu表达。表达。.胃癌的HER2检测标准指南推荐参考ToGA研究IHCFISH胃癌HER2检测指南.中华病理学杂志 2011;40(8):553-557.虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中药物研究名称结果拉帕替尼晚期一线LOGIC1阴性晚期二线TYTAN2阴性1.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr LBA4001)2.J Clin Onco

20、l 32:2039-2049.3.Annals of Oncology 2013;4(4):iv38iv121.4.http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1.R Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物1.Charles S,et al.Lancet 2014;383:3139.2.Wilke H,et al.J Clin Oncol 2014;32(3_suppl):Abstract LBA7.药物研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1

21、阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗抗VEGF血管靶向药物血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案.REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月Charles S,et al.Lancet 2014;383:3139.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAM vs.安慰剂5.2个月 vs.3.8个月OS显著延长显著延长1.4个月个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，

22、亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS.RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月Wilke H,et al.J Clin Oncol 2014;32(3_suppl):Abstract LBA7.28%16%0%5%10%15%20%25%30%RAM+PP单药ORRp=0.00019.634.45.57.362.863012345678910mOSmP

23、FSmTTPRAM+PP单药月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001p0.0001延延长长 超超过过2个个月月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS.由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是

24、单纯的化疗2015年年NCCN指南更是废弃指南更是废弃“化疗化疗”或或“全身化疗全身化疗”的说法的说法全部全部替代替代为为“全身治疗全身治疗”，以，以兼顾化疗和靶向兼顾化疗和靶向治疗治疗.晚期胃癌治疗小结l 氟尿嘧啶类+铂类是晚期胃癌一线化疗的经典方案，其中含卡培他滨方案生存获益优于含5-FU方案，指南认为卡培他滨可替代5-FUl 2015年NCCN指南将FOLFIRI指南由2A类优选提升至1类优选一线方案l 靶向治疗成为近年来晚期胃癌治疗热点，2015年指南不再使用“化疗”来描述胃癌全身治疗策略，进一步提高靶向治疗地位.目录可切除胃癌的手术胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿

25、瘤的全身治疗胃癌的基因风险评估.2015年NCCN指南最大的更新是胃癌基因风险评估原则的全面修订基因风险评估部分进行基因风险评估部分进行了大量了大量修订，包括重新修订，包括重新安排分组，移动条目，安排分组，移动条目，修改修改措辞以措辞以更加明确，更加明确，并并增加新的标题增加新的标题.2015年NCCN指南对胃癌基因风险评估推荐-1综合征综合征基因基因遗传模式遗传模式胃癌监测建议胃癌监测建议遗传性弥漫性胃癌CDH1常染色体显性遗传年龄18-40岁的CDH1突变携带者建议接受预防性胃切除术。在胃切除术前应以内镜进行多个随机活检。应进行术中冰冻切片，以确认近侧边缘包含食管鳞状黏膜，远侧边缘包含十二

26、指肠粘膜，以确保完全除去胃组织。预防性全胃切除不需要进行D2淋巴结清扫。18岁以下不建议进行预防性胃切除，但特定的患者，特别是有家族成员在25岁以前被诊断为胃癌的患者应考虑进行。决定不接受预防性胃切除的CDH1携带者，每6-12个月应进行胃镜多点随机活检监测。CDH1突变患者被认为是乳腺癌高危，应按照NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：乳腺和卵巢的BRCA1/BRCA2突变携带者进行监测Lynch综合征（LS）EPCAMMLH1MSH2MSH6PMS2常染色体显性遗传选定的个人或家庭或亚裔可以考虑扩大十二指肠切除的EGD（至远端十二指肠或进入空肠）。考虑到MSH6和PMS2突变携带者的预期

27、胃癌风险相对较低，目前胃癌筛查是针对MLH1，MSH2和EPCAM突变携带者。更多的筛查建议参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌目前没有充分的证据支持检测与胃癌风险相关的遗传性癌症综合征，但下面的指南已被提出，每个癌症综合征都与其他癌症的风险有明显的相关性，有一些在其他NCCN指南中阐述.2015年NCCN对胃癌基因风险评估的推荐-2综合征综合征基因基因遗传模式遗传模式胃癌监测建议胃癌监测建议幼年息肉病（JPS）SMAD4BMPR1A常染色体显性遗传建议患者于15岁左右开始进行电子胃镜（EGD）检测，如果发现息肉，则每年复查一次；如未发现息肉，则每2-3年复查一次。进一步筛查建

28、议请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌黑斑息肉综合征（PJS）STK11常染色体显性遗传建议患者于青少年期开始EGD检测，每2-3年复查。进一步筛查建议请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌家族性腺瘤性息肉病（FAP)/衰减型家族性腺瘤性息肉病（AFAP)APC常染色体显性遗传目前尚无明确证据支持对FAP/AFAP患者中进行胃癌筛查，但鉴于FAP/AFAP患者十二指肠癌的发生风险增加，应于十二指肠镜检查的同时检查胃部。如果条件允许，应在内镜下对胃部非胃底腺息肉进行处理。息肉患者不应在内镜下进行切除，但若活检证实为高度非典型增生或浸润性癌，则考虑行胃切除术；建议

29、在患者25-30岁时行基线侧视型电子胃镜检查，并根据十二指肠息肉状态进行复查（十二指肠内镜检查结果及检查间隔请参考NCCN临床实践指南：遗传/家族高风险评估-结直肠癌），进一步筛查建议请参考NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌目前没有充分的证据支持检测与胃癌风险相关的遗传性癌症综合征，但下面的指南已被提出，每个癌症综合征都与其他癌症的风险有明显的相关性，有一些在其他NCCN指南中阐述.2015年NCCN指南对胃癌基因风险评估的推荐-3综合征综合征基因基因遗传模式遗传模式 共济失调性毛细血管扩张症ATM常染色体显性遗传Bloom综合征BLM/RECQL3常染色体显性遗传遗传性乳腺和卵

30、巢癌综合征BRCA1,BRCA2常染色体显性遗传李弗劳明综合征TP53常染色体显性遗传着色性干皮病7种不同的基因常染色体显性遗传下面列出其他的遗传性癌症易感性综合征也可具有增加的相关患胃癌的风险。然而，没有充足的证据支持在胃癌监控这些综合征.基因风险评估小结虽然大多数胃癌被认为是零星发生的，但仍有5%至10%的患者具有家族性，3%至5%与遗传性癌症易感性综合征相关。通过最常见的遗传性癌症易感性综合征的讨论，可以为这一部分患者提供更合理的筛查，监测及预防方案。从而降低这一类患者的胃癌发生率。.可切除胃癌的手术胃癌的全身治疗 围手术期全身治疗 转移性或局部晚期肿瘤的全身治疗胃癌的基因风险评估 胃癌

31、术后局部复发或寡转移的治疗.胃癌复发分布图明尼苏达大学对82例胃癌患者术后复发，再行手术。对局部复发和淋巴转移进行分析。从而指导放疗野设计。Int J Radiat Oncol Biol Phys 8:1,1982.Site of relapseSchwarz et alMarrelli et alTakashi et alLocal40%42-48%25.9%Peritoneal54%21-52%50.4%Distant40%25-46%19.1%胃癌根治术后复发转移情况.ARTIST-RecurrencePattern of recurrenceXPXP+RTLoco-regional Distant19（8.3%）56（24.6%）11（4.8）47（20.4%）Lee J,JCO,2011.CLASSIC-RecurrenceObservationn=515XELOXn=520Patients with recurrence,n(%)155(30.1)94(18.1)Location of recurrence,n Loco-regional Peritoneal Distant44（8.5）59（11.4%）78（15%）23（4.4）48（9.2）44（8.5）.谢 谢！.