肝硬化Cirrhosisofliver-课件.ppt

1、浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 厉有名厉有名(2014年年5月版月版)Hepatic encephalopathy(HE)is a syndrome observed in some patients with severe liver disease that is marked by personality changes,intellectual impairment,and a depressed level of consciousness.肝性脑病肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神

2、综合征，主要临床表现为神经系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识障碍和昏迷。行为失常、意识障碍和昏迷。轻微肝性脑病轻微肝性脑病:（Minimal hepatic encephalopathy,MHE)v患有肝脏疾病和患有肝脏疾病和/或门或门-体分流病人出现的一种体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍可检测的认知功能障碍v可通过神经可通过神经-心理和神经生理检查发现心理和神经生理检查发现v但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊和周密的神经学检查确诊v同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病同时需排除其他可以引起认知

3、障碍的疾病 肝性脑病研究历史回顾肝性脑病研究历史回顾:1 1，失代偿肝硬化患者常发生，失代偿肝硬化患者常发生HEHE，发生率至少为，发生率至少为3030,而且随着肝功能损害的加重其发生率增加而且随着肝功能损害的加重其发生率增加 2 2，我国住院肝硬化患者中，我国住院肝硬化患者中，MHEMHE的发生率约为的发生率约为39.9%39.9%。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。显相关性。3 3，肝硬化伴发，肝硬化伴发HEHEv国外发生率国外发生率30-45%30-45%，进展期更高，进展期更高v我国我国10%-50%10%-50%He

4、patic cirrhosis（肝硬化）（肝硬化）Severe hepatitis（重症肝炎）（重症肝炎）Primary hepatic carcinoma（原发性肝癌）（原发性肝癌）Severe biliary duct infection（严重胆道感染）（严重胆道感染）Acute fatty liver of pregnancy（妊娠期急性脂肪肝）（妊娠期急性脂肪肝）门门-腔静脉分流术后腔静脉分流术后Nitrogenous EncephalopathyNon-Nitrogenous EncephalopathyUremia(尿毒症尿毒症)/Azotemia(氮质血症氮质血症)Sedativ

5、es,benzodiazepines（镇静剂，（镇静剂，苯二氮卓类）苯二氮卓类）Gastrointestinal bleeding（消化道出（消化道出血）血）Barbiturates(巴比妥类药物巴比妥类药物)Dehydration(脱水脱水)Hypoxia,hypoglycemia(低血糖低血糖)Metabolic alkalosis(代谢性碱中毒代谢性碱中毒)Hypothyroidism(甲减甲减)Hypokalemia(低钾血症低钾血症)Anemia（贫血）（贫血）Constipation(便秘便秘)Excessive dietary protein（饮食蛋白（饮食蛋白过量）过量）Inf

6、ection（感染）（感染）Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒学说氨中毒学说 False neurotransmitter hypothesis 假神经递质学说假神经递质学说 GABA-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ复合体学说复合体学说 Amino acid imbalance hypothesis 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 Benzodiazepine hypothesis（苯

7、二氮卓类假说）（苯二氮卓类假说）The GI tract:90%(about 4.0g/d)Kidney:谷氨酰胺酶和谷氨酰胺酶和H+的作用的作用Muscle:磷酸腺苷脱胺过程磷酸腺苷脱胺过程Sources of ammonia:结肠内结肠内pH6，NH3大量弥散入血大量弥散入血;结肠内结肠内pH6pH6NH3+H+NH4+Clearance of ammonia:NHNH3 3鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素（肝）（肝）谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH4 4+NHNH3 3NH3ATP-酮戊二酸酮戊二酸ATP（肝、脑、肾）（肝、脑、肾）（肾、肠）（肾、肠）（肺）（肺）Clearance of

8、 ammonia:the urea cycle（尿素循环）（尿素循环）(鸟氨酸鸟氨酸)(胍氨酸胍氨酸)(尿素尿素)(精氨酸精氨酸)(天冬氨酸天冬氨酸)（精氨酸代琥珀酸）（精氨酸代琥珀酸）(氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸)Mechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance正常人的血氨生成与清除保持动态的平衡；正常人的血氨生成与清除保持动态的平衡；正常人空腹静脉血氨正常人空腹静脉血氨4070g/dl，门静脉门静脉200300g/dl。Mechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance血氨生成过多：血氨

9、生成过多：外源性和内生性外源性和内生性血氨清除过少血氨清除过少Mechanisms of ammonia neurotoxicity:Neurotoxic effects of ammonia:v Alter the transit of amino acids,water,and electrolytes across the neuronal membrane.v Inhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用:v 抑制丙酮酸脱氢酶抑制

10、丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A减少减少 影响三羧酸循环；影响三羧酸循环；v 氨的清除需要消耗氨的清除需要消耗-酮戊二酸、酮戊二酸、ATPATP等物质等物质影响能量代谢；影响能量代谢；v 直接作用于神经膜直接作用于神经膜 突触后抑制。突触后抑制。Factors of influence ammonia neurotoxicity:Excessive dietary protein（饮食中蛋白过量）（饮食中蛋白过量）Hypoxia&Dehydration（缺氧或脱水）（缺氧或脱水）GI hemorrhage（消化道出血）（消化道出血）Constipation（便秘）（便秘）Infection（

11、感染）（感染）Hypoglycemia（低血糖）（低血糖）兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素鱆胺鱆胺乙酰胆碱乙酰胆碱苯乙醇胺苯乙醇胺门冬氨酸门冬氨酸多巴胺多巴胺-氨基丁酸氨基丁酸 谷氨酸谷氨酸表表2.两大类神经递质两大类神经递质酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺 鱆鱆 胺胺BBB肠道肠道肝脏肝脏脑脑假神经递质假神经递质抑制性神经递质的生成过程示意图抑制性神经递质的生成过程示意图GABA/BZ复合体学说复合体学说GABA is a neuroinhibitory substance produced in the GI

12、tract.GABA是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质GABA 体循环体循环 血脑屏障血脑屏障 脑脊液脑脊液 突触后突触后 GABA 受受体体 神经抑制作用神经抑制作用.芳香族氨基酸如芳香族氨基酸如色氨酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；、苯丙氨酸和酪氨酸增多；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低 。MechanismHypothesisAmmonia neuroto

13、xicity hypothesisAmmonia and mercaptans produced by the action of intestinal bacteria on urea and protein are elevated in blood and brain as a result of defective hepatic clearance and lead to impaired neural function through cytotoxicity,cell swelling,and depletion of glutamateFalse neurotransmitte

14、r hypothesisIncreases in the ratio of plasma aromatic amino acids to branched-chain amino acids increase brain levels of aromatic amino acid precursors of false neurotransmittersGABA-aminobutyric acid hypothesisDefective hepatic clearance of GABA produced by intestinal bacteria,increased neuronal GA

15、BA synthesis,and increased production of benzodiazepine receptor agonists leads to neuronal inhibition through stimulation of the GABA receptor complex in postsynaptic membranesTab 3.Pathogenesis of hepatic encephalopathy急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆

16、性星形细胞肥大和增多。组织的原浆性星形细胞肥大和增多。临床表现因原有肝病的性质、肝临床表现因原有肝病的性质、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的细胞损伤的轻重缓急以及诱因的不同，差异很大。不同，差异很大。意识障碍：神志恍惚，情绪低沉；意识障碍：神志恍惚，情绪低沉；讲话缓慢，口齿不清；讲话缓慢，口齿不清；定向力和理解力减退；定向力和理解力减退；木僵、嗜睡；昏迷。木僵、嗜睡；昏迷。运动异常：扑翼样震颤运动异常：扑翼样震颤(asterixis)步履不稳步履不稳 共济失调共济失调 肝功能严重受损的表现：肝功能严重受损的表现：黄疸、出血倾向、肝臭等。黄疸、出血倾向、肝臭等。根据意识障碍程度、神经系统根据意识障

17、碍程度、神经系统表现和脑电图改变分四期：表现和脑电图改变分四期：v前驱期前驱期v昏迷前期昏迷前期v昏睡期昏睡期v昏迷期昏迷期分期分期主要神经精神表现主要神经精神表现神经系体征神经系体征脑电图脑电图前驱期前驱期轻度性格改变、轻度性格改变、举止反常举止反常多无扑翼震颤多无扑翼震颤无明显异常，无明显异常，波的频率可减少波的频率可减少昏迷前期昏迷前期精神错乱、精神错乱、意识模糊意识模糊常出现扑翼震颤、腱反常出现扑翼震颤、腱反射亢进、肌张力增高、射亢进、肌张力增高、锥体束征（一）锥体束征（一）常出现异常的慢波常出现异常的慢波（波）波）昏睡期昏睡期昏睡昏睡可引出扑翼需震颤可引出扑翼需震颤明显异常的明显异常

18、的波和波和三相慢波三相慢波昏迷期昏迷期昏睡、昏睡、昏迷昏迷深昏迷时不能引出扑翼深昏迷时不能引出扑翼震颤、反射消失震颤、反射消失出现出现波波表表 4-1.4-1.慢性肝性脑病的分期慢性肝性脑病的分期Clinical GradingGradeConsciousnessIntellectual functionBehavior/personalityNeuromuscular signs0NormalNormalNormalNormalILack of awareness/Sleep disorderShortened attention spanEuphoria,anxietyImpaired h

19、andwriting,tremorIIDrowsinessDisorientation for time or placeInappropriate behaviorAsterixis,ataxia,hyporeflexiaIIISomnolenceGross disorientationMassive personality changeHyperreflexia,rigidity,Babinski signIVComaNo responseTable 4-2.Grading of hepatic encephalopathyClinical Grading血氨水平上升血氨水平上升血液氨基酸

20、组分分析血液氨基酸组分分析脑电图脑电图诱发电位诱发电位心理测验心理测验 High-amplitude low-frequency waves（高幅低频波）（高幅低频波）Triphasic waves(三相波)wave(8-13 times/s)wave(4-7 times/s).wave(1-5 times/s).EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy,showing triphasic waves（三相波）（三相波）.视觉诱发电位视觉诱发电位(VEP)听觉诱发电位听觉诱发电位(AFP)体感诱发电位体感诱发电位(SEP)N

21、umber-connection test（数字连接测验）Writing,drawing,et al.（写作、绘画等）病史病史:急急/慢性肝病慢性肝病 诱发因素诱发因素:感染感染,出血出血 症状与体征症状与体征:精神症状精神症状,扑翼样震颤扑翼样震颤,其他并发症其他并发症 实验室检查实验室检查:肝功能肝功能,血氨水平血氨水平 异常脑电图异常脑电图Other causes of mental disorder&coma:vIntracranial lesions：各种颅内占位；各种颅内占位；vInfections:脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；vMetabolic enceph

22、alopathy:低血糖、电解质紊乱等；低血糖、电解质紊乱等；vToxic encephalopathy due to alcohol:急性酒精中毒急性酒精中毒,戒断综合症戒断综合症,Wernicke脑病等；脑病等；vToxic encephalopathy due to drugs:镇静催眠药等镇静催眠药等;纠正促发因素纠正促发因素控制血氨控制血氨对症治疗对症治疗其他其他 Assess vital signs（评估重要生命体征）（评估重要生命体征）Evaluate for GI bleeding（评估胃肠道出血）（评估胃肠道出血）Eliminate sedatives or similar

23、drugs（停止镇静剂及类似物）（停止镇静剂及类似物）Screening for hypoxia,hypoglycemia,anemia,hypokalemia,other metabolic/endocrine factors （寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢（寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢/内分泌因素）内分泌因素）去除诱因去除诱因:减少吸收减少吸收:v Low-protein diets(低蛋白饮食低蛋白饮食)v Cathartics or enemas(导泄导泄/灌肠灌肠)v Lactulose(乳果糖乳果糖)vOral nonabsorbable antibiotics(抗生素抗生

24、素)降低血氨降低血氨:增加血氨清除增加血氨清除vAmmonia-lowering drugs：谷氨酸钾、谷氨酸钠、：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺vCompound Amino Acid：以支链氨基酸为主：以支链氨基酸为主GABA/BZ receptor antagonist:氟马西尼氟马西尼Ammonia-lowering therapy肝性脑病伴随着肠道微生态的改变肝性脑病伴随着肠道微生态的改变补充肠道益生菌可改善肝性脑病患者症补充肠道益生菌可改善肝性脑病患者症状状结肠菌群中细菌的总数增多：结肠菌群中细菌的总数增多：G-杆菌

25、显著增杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移：如拟杆菌、铜绿假单孢菌、梭菌。：如拟杆菌、铜绿假单孢菌、梭菌。回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。最新药物治疗最新药物治疗:1 1，拉克替醇拉克替醇可改善肝硬化患者的可改善肝硬化患者的HEHE，提高患者的生活质，提高患者的生活质量，疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为量，疗效

26、与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6 g/kg0.6 g/kg，分，分3 3次于就餐时服用。以每日排软便次为标准来增次于就餐时服用。以每日排软便次为标准来增减本品的服用剂量减本品的服用剂量2 2，利福昔明利福昔明被美国被美国FDAFDA批准用于治疗批准用于治疗 HE/MHEHE/MHE，还可有效，还可有效维持维持HEHE的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善力测验结果，改善MHEMHE。我国批准剂量为。我国批准剂量为400mg/400mg/次，每次，每8 8小时小时1 1次次维持水、电解质、酸碱平衡维持水、电解质、酸碱平衡保护脑细胞保护

27、脑细胞防止脑水肿防止脑水肿保持呼吸道畅通保持呼吸道畅通对症治疗对症治疗糖皮质激素糖皮质激素腹膜透析腹膜透析血液透析血液透析人工肝人工肝肝移植和干细胞移植肝移植和干细胞移植其他方法其他方法高压氧高压氧中医药中医药其他方法其他方法:Dhiman RK,Indian J Gastroenterol 2009,28:516肠道肠道:减少毒素的生成和吸收减少毒素的生成和吸收肝脏肝脏:改善肝功能和增加毒素清除改善肝功能和增加毒素清除.血脑屏障血脑屏障:预防毒素渗透入血脑屏障预防毒素渗透入血脑屏障.大脑大脑:纠正异常神经元活性纠正异常神经元活性依赖于肝脏损害程度及疾病的诱发因素依赖于肝脏损害程度及疾病的诱发

28、因素爆发性肝炎的患者预后最差爆发性肝炎的患者预后最差:80%死亡率死亡率1 1，系统评价现有的，系统评价现有的MHEMHE和和HEHE诊断方法，明确其在不同病因、诊断方法，明确其在不同病因、不同文化背景和教育程度、不同阶段肝性脑病患者中的适不同文化背景和教育程度、不同阶段肝性脑病患者中的适用性，从而建立在我国广大地区具有普适性的用性，从而建立在我国广大地区具有普适性的MHEMHE、HEHE诊诊断、预测方法。断、预测方法。2 2，在我国积极验证，在我国积极验证SONIC SONIC 分级标准和中枢神经系统功能检分级标准和中枢神经系统功能检测（测（Central Nervous System Vi

29、tal Signs.CNSVSCentral Nervous System Vital Signs.CNSVS）的）的临床意义和实用价值。临床意义和实用价值。3 3，通过长期随访研究，明确，通过长期随访研究，明确MHEMHE的常见诱因和发展过程，发的常见诱因和发展过程，发现更确切的预测因素，确定治疗适应证和最佳时机现更确切的预测因素，确定治疗适应证和最佳时机。4 4，在我国积极验证国际上提出的新型血液生化指标和影，在我国积极验证国际上提出的新型血液生化指标和影像学技术对于诊断像学技术对于诊断MHEMHE的价值。的价值。5 5，应积极探寻，应积极探寻HEHE发生发展的新机制，并为今后探索新的发生发展的新机制，并为今后探索新的治疗新靶标提高基础。治疗新靶标提高基础。6 6，应通过更多设计良好的临床试验，以准确评价治疗，应通过更多设计良好的临床试验，以准确评价治疗HE/MHEHE/MHE药物的有效性。临床试验设计应参考药物的有效性。临床试验设计应参考ISHENISHEN的推的推荐原则。荐原则。思考题思考题:肝性脑病的最新发病机制？肝性脑病的最新发病机制？肝性脑病的治疗进展？肝性脑病的治疗进展？The End!The End!